慢性腦低灌注致血管性癡呆發病機制研究進展

羅銀香，張雪竹

1 天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸科，天津 300380；2 國家中醫針灸臨床醫學研究中心；3 天津中醫藥大學研究生院

血管性癡呆（VaD）是由多種腦血管疾病和（或）血管危險因素引起的大腦異質性疾病，主要表現為記憶、注意、執行力及語言等高級認知功能障礙［1］。在老年人癡呆類型中占20%，僅次于阿爾茨海默癥［1］。VaD的患病風險隨年齡增長而增加，每5.3年增加一倍［2］。隨著我國人口老齡化趨勢愈加明顯，加之腦血管疾病發病率居高不下，導致VaD 的發病人數也相應增長，嚴重威脅老年人的身心健康及生活質量。由于VaD 發病隱匿，病因復雜，進展迅速，尚缺乏特效藥物，治療手段比較局限，了解其發病機制有助于該病的治療。慢性腦低灌注又稱慢性腦供血不足、慢性腦缺血等，常見于中老年人，是多種原因引起的長期腦血管結構性病變、循環障礙、血流動力學改變，導致大腦整體或前后循環供血區局部性血供減少，腦血流量（CBF）低于腦組織生理需求量，而處于失代償狀態［CBF＜25～45 mL/（100 g·min）］，不能維持正常腦組織代謝能量需要，引發的慢性腦功能障礙綜合征［3］。通常在失代償3個月以后，VaD患者會出現神經功能障礙，如頭暈、頭痛、全身乏力、情緒改變、睡眠障礙和認知障礙等，以上癥狀可呈波動性發展，但神經系統檢查無局灶性癥狀和體征。慢性腦低灌注是一個漫長、進行性過程，并在多種腦血管疾病的發生、發展中發揮重要作用。據研究［4］報道，慢性腦低灌注是血管性認知障礙（VCI）所有亞型的共同特征，并且一直持續存在于早期血管性認知障礙（VCI）至晚期VaD 全程。有研究［5］指出，VaD患者CBF減少比同年齡段阿爾茨海默癥患者更廣泛，且大腦所有部位的CBF 有所減少。因此認為，慢性腦低灌注環境下腦缺血、缺氧或許是VaD的發病原因。近年研究初步證實，慢性腦低灌注可通過血腦屏障破壞、神經炎癥、氧化應激、興奮性毒性、神經血管解耦聯、脫髓鞘和髓鞘再生失敗等機制導致VaD 發生［1］，現將上述研究進展作一綜述，為VaD的發病機制探討提供參考。

1 慢性腦低灌注通過破壞血腦屏障致VaD

血腦屏障是一種多細胞血管結構，指腦毛細血管壁和神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，以及脈絡叢形成的血漿與腦脊液之間的屏障，它將中樞神經系統與外周血液循環分開，控制分子和離子的通過，同時根據神經元的需要輸送物質，從而調節腦實質內的微環境，保護大腦免受毒素和病原體的侵害，是維持大腦環境穩定的重要結構。慢性腦低灌注可以通過毛細血管內皮緊密連接缺失、轉胞吞作用增強、細胞外基質（ECM）的降解、周細胞丟失、血管周圍空間增加來促進血腦屏障分解。慢性腦低灌注引起的所有這些病理變化隨后都會導致血腦屏障損傷，并有助于某些物質（大部分是有害的）通過血腦屏障直接進入腦實質，造成不可逆損傷。低灌注導致的血腦屏障功能障礙可能是白質病變（WML）發展和認知能力下降的早期特征，并可能在VaD發生中發揮直接致病作用。

1.1 毛細血管內皮細胞緊密連接缺失致血腦屏障破壞 血腦屏障由內皮細胞、周細胞、星形膠質細胞終足和基底膜組成。內皮細胞是血腦屏障的主要組成部分，內皮細胞通過緊密連接（TJ）、黏附連接（AJ）和間隙連接（GJ）蛋白相互連接。Claudin-5、ZO-1 和occludin 是TJ 復合物中最重要的蛋白質，這些蛋白質的突變和丟失會使緊密連接打開，導致血腦屏障破壞。此外，內皮細胞低效率的轉胞吞作用被破壞，也會導致血腦屏障損傷，使多種循環大分子如免疫球蛋白和白蛋白外滲到腦實質中，最終導致大腦結構和功能損傷。在慢性腦低灌注大鼠模型中，由于CBF 突然嚴重下降，在術后1 天檢測到胼胝體旁正中區域的血腦屏障破壞［6］。RAJEEV 等［7］在低灌注大鼠模型BCAS 術后可觀察到血腦屏障細微的結構變化，包括緊密連接蛋白Claudin-5、occludin 和ZO-1表達顯著降低，表明緊密連接受到破壞。

1.2 轉胞吞作用增強致血腦屏障破壞 二十二碳六烯酸（DHA）是一種必需的omega-3 脂肪酸，通過脂質轉運蛋白（Mfsd2a）轉運到大腦中，Mfsd2a 轉運脂質的能力也是其維持低轉胞吞作用調節血腦屏障功能的關鍵機制，缺乏Mfsd2a 的小鼠會由于轉胞吞作用上調而出現血腦屏障滲漏，這表明MFSD2a 具有轉運脂質和維持血腦屏障完整性的雙重功能。然而，慢性腦低灌注大鼠模型海馬中Mfsd2a 表達水平顯著降低，這使轉胞吞作用增強，導致血腦屏障損傷［8］。

1.3 ECM 的降解致血腦屏障破壞 基質金屬蛋白酶（MMPs）通過降解ECM 成分，如Ⅳ型膠原、纖連蛋白等，從而破壞血腦屏障完整性。RAJEEV 等［7-8］發現，慢性腦低灌注可以上調大腦皮質中MMP2 及其上游激活劑MT1-MMP 的表達水平。LENGLET 等［9］發現，MMP2、MMP3 和MMP9 參與了腦缺血后的血腦屏障損傷和神經元死亡。

1.4 周細胞丟失致血腦屏障破壞 周細胞位于內皮細胞和基底膜之間，與血管周圍空間構成血腦屏障，周細胞在維持血腦屏障完整性、幫助血管生成和微血管穩定性中發揮重要作用。血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）是一種周細胞標記物，在血腦屏障完整性中發揮重要作用。LEE 等［10］發現，在慢性腦低灌注模型中，PDGFR-β 表達顯著降低，血管周圍的周細胞減少，從而導致血腦屏障通透性增加。此外，周細胞還通過維持內皮細胞低效率的轉胞吞作用和連續的緊密連接來參與血腦屏障穩態的調節。慢性腦低灌注誘導的周細胞丟失會增加內皮轉胞吞作用，最終導致血腦屏障損傷［11］。在慢性腦低灌注下，周細胞可以從血管周圍空間脫離，導致血管通透性增加，各種大分子物質進入腦，引發神經元損傷［11］。慢性腦低灌注誘導的周細胞丟失還可以減少緊密連接蛋白的表達，例如occludin、claudin5 和

ZO-1［12］。

此外，血腦屏障還參與白細胞向中樞神經系統浸潤。細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）在此過程中發揮了重要作用。當慢性CBF 不足時，神經炎癥反應導致大量細胞因子和趨化因子的表達，進一步促進ICAM-1 和VCAM-1 的表達，它們促進活化的中性粒細胞和單核細胞與內皮細胞黏附聚集，減少CBF，并從外通過受損的血腦屏障直接進入腦實質，釋放如促炎細胞因子、趨化因子、氧/氮自由基等神經毒性物質，從而加重VaD［13］。

2 慢性腦低灌注激活神經炎癥反應致VaD

神經炎癥是由先天免疫所在的中樞神經系統中的神經膠質細胞（主要是小膠質細胞和星形膠質細胞）介導的免疫級聯反應。炎癥反應可由缺氧、缺血和感染等各種破壞性事件引發。在慢性腦低灌注致VaD 動物模型中，腦缺血缺氧可誘發神經炎癥—免疫級聯反應，導致WML和神經元丟失，出現學習、記憶功能障礙，加速神經退行疾病發生發展，提示神經炎癥可能是VaD 的重要致病因素［14］。此外，慢性腦低灌注時，VaD患者的腦血流量持續減少，大腦處于缺血缺氧的微環境，過度激活神經炎癥，使神經元損傷甚至死亡，破壞神經功能，誘發或加重VaD。在此過程中，免疫細胞被激活，炎癥介質和炎癥通路活化并大量表達。神經炎癥一方面會誘發神經元功能障礙甚至死亡，導致認知功能障礙；另一方面，會持續損害血管系統，誘發更嚴重的血管病理改變和功能障礙，最終導致更嚴重的認知功能障礙甚至癡呆［15］。

2.1 免疫細胞激活神經炎癥反應 中樞神經系統損傷會觸發涉及神經膠質細胞、神經元和非神經細胞的協同多細胞反應。免疫細胞在這些反應中發揮著關鍵作用，它們協同工作確保及時清除侵入大腦的病原體或內源性異常蛋白和細胞，以維持大腦的免疫穩態。

在慢性腦低灌注下，中樞神經系統受到缺血、缺氧等刺激后，小膠質細胞會迅速激活［16］。激活的小膠質細胞可轉化為兩種表型，即正常激活的促炎性M1表型和選擇性激活的抗炎性M2表型。多項動物研究［16-17］發現，慢性低灌注時，VaD 模型大鼠小膠質細胞的極化態從M2 型轉變為M1 型，伴隨著M1 型標記物表達增加和M2 型標記物減少，提示小膠質細胞向促炎表型轉化，釋放大量促炎因子，誘導神經炎癥，這將加劇白質損傷，對認知功能產生破壞性影響。

星形膠質細胞是中樞神經系統炎癥反應的關鍵調節因子，還積極參與細胞信號轉導過程，并分泌神經營養因子來調節突觸發育、神經元分化與存活，為神經元提供能量代謝物。使用高同型半胱氨酸血癥（HHcy）模型模擬VaD 病理研究［18］發現，HHcy 導致星形膠質細胞終足破壞，對鉀穩態和神經血管耦合產生重大影響，造成神經炎癥、血腦屏障破壞和認知障礙。

少突膠質細胞是中樞神經系統中由少突膠質細胞祖細胞（OPC）產生的有髓鞘細胞。少突膠質細胞形成絕緣的髓鞘圍繞軸突，有助于電信號的傳導，同時維持和保護神經元的功能。研究［19］表明，慢性腦低灌注引起的腦白質損傷會介導OPCs分化障礙，導致少突膠質細胞數量減少，神經元脫髓鞘，從而損害認知功能。少突膠質細胞還會釋放抑制性蛋白Nogo-A 和MMP-9，阻止神經元重塑，并在白質內引發有害級聯反應，導致血腦屏障損傷，進而出現認知功能損害［20］。

2.2 炎癥介質與炎癥通路激活神經炎癥反應 一些炎癥介質已被證明在慢性腦低灌注下的神經炎癥反應中發揮關鍵作用。在慢性腦低灌注大鼠模型中，小膠質細胞在造模術后迅速激活，釋放白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多種促炎細胞因子，導致炎癥反應加劇，對認知功能產生破壞性影響［21］。此外，在VaD 患者的腦脊液中還檢測到MMPs 水平升高［22］。慢性腦低灌注期間MMP-2 的增加有助于血管生成，但也會引起血腦屏障破壞；MMP-9 上調會導致血管損傷和脫髓鞘，影響認知水平［23］。

在VaD 中多種炎癥通路激活，共同參與神經炎癥病理損傷及認知障礙的發生發展。隨著膠質細胞的激活，炎癥細胞因子的分泌迅速增加，Toll 樣受體4（TLR4）/骨髓分化因子88（MyD88）的信號轉導通路被激活，其下游凋亡信號p38/促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）也被激活，誘導下游炎癥—免疫級聯反應發生，加劇神經炎癥，造成白質和海馬損傷，最終導致認知功能障礙［23-24］。

3 慢性腦低灌注引起氧化應激反應致VaD

大腦與其他器官相比，其代謝率高、多不飽和脂質含量高、內源性抗氧化活性和保護機制水平較低，因此更容易受到氧化損傷。越來越多的研究表明，氧化應激在VaD 患者和模型動物的發病機制中起著至關重要的作用，并被認為是認知障礙發生的主要原因。在慢性腦低灌注模型中可觀察到ROS 水平升高、NO 生物利用度降低和內皮功能障礙。慢性腦低灌注引起的氧化應激可能會損害內皮功能，加速神經血管功能障礙，從而加劇炎癥和血腦屏障損傷，最終導致白質損害和認知障礙。

3.1 ROS 水平升高引起氧化應激反應 缺氧會導致大腦微血管內皮細胞中活性氧（ROS）和活性氮的產生增加，而導致氧化應激。脈管系統中氧化應激的三個主要來源是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶、線粒體和環氧合酶（COX）。NADPH 氧化酶家族（特別包括NOX1、NOX2 和NOX4 氧化酶）被認為是慢性腦血管疾病中大腦及循環中ROS 的主要來源。其中NOX1 被認為是海馬中ROS 生成的最主要介質，并且在慢性腦低灌注誘導的氧化應激中發揮關鍵作用，慢性腦低灌注會增加神經元中NOX1 的表達，誘導海馬神經元死亡并導致認知障礙［25］。此外，NOX的亞基p67phox 在慢性腦低灌注大鼠中也上調，這加劇了氧化損傷［26］。局灶性腦缺血后，小鼠腦動脈中超氧化物的產生和NOX2 的表達也有所增加［27］。GUSTAW-ROTHENBERG 等［28］也發現，VaD患者的脂質過氧化標志物丙二醛的水平與對照組相比升高，甚至高于AD 患者的水平，這表明VaD患者的氧化應激水平升高。內皮細胞內含有豐富的線粒體，被NADPH 氧化酶激活以產生ROS；COX 在慢性腦低灌注時可以通過促炎癥反應增加內皮細胞中ROS 的產生［29］。血管緊張素Ⅱ是NADPH 氧化酶調節的超氧化物產生和內皮功能障礙的重要誘導劑，且被證明也與認知障礙和癡呆的發生有關［30］。

3.2 NO 生物利用度降低引起氧化應激反應 NO是血管舒張劑，調節大腦中的Ca2+水平，從而保護神經元免受興奮性毒性損傷，并且對保存和維持學習、記憶功能至關重要。慢性腦低灌注期間，內皮細胞中ROS 的增加，導致NO 信號傳導受損、NO 生物利用度降低。NO與超氧化物反應形成過氧亞硝酸鹽，導致廣泛的氧化應激、內皮功能障礙和血腦屏障損傷，最終影響認知功能［27，29］。

4 慢性腦低灌注誘發中樞神經系統興奮性毒性致VaD

在VaD 發生時，缺血、缺氧會影響三磷酸腺苷（ATP）的產生，能量失衡狀態損害了依賴ATP 的鈉鉀泵的功能，而鈉鉀泵對于維持神經元的靜息膜電位至關重要。由此，神經元自發地去極化并向突觸間隙釋放興奮性神經遞質谷氨酸，但突觸間隙中其他有缺陷的離子泵未能回收谷氨酸而導致其過量積累，導致持續的去極化和對鄰近神經元的過度刺激，這種因能量不平衡而過度激活谷氨酸受體（即NMDA 和AMPA 受體），而導致神經元功能紊亂和死亡的現象被稱為興奮性毒性［31］。

據報道，慢性腦低灌注誘導細胞能量失衡，從而導致中樞神經系統出現興奮性毒性狀態，改變小膠質細胞功能，嚴重妨礙其對抗炎癥和大腦組織修復的能力，并可能導致VaD 等慢性中樞神經系統疾病的發生［32］。慢性腦低灌注期間血腦屏障處谷氨酸受體持續激活可能會促進Ca2+向內皮細胞質的移動增加，使胞質Ca2+水平異常增高，從而導致代謝紊亂、線粒體功能障礙、蛋白酶和磷脂酶激活以及活性氧化物質（ROS）的產生，這些共同導致細胞膜損傷和血管細胞死亡，使血腦屏障完整性受破壞，影響認知功能。

5 慢性腦低灌注通過使神經血管解耦聯致VaD

神經血管單元（NVU）由神經元、神經膠質細胞和微血管組成，對大腦的發育和功能維持起著至關重要作用。NVU 中的神經膠質細胞包括星形膠質細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞，它們在營養和代謝上相互依賴，保證了大腦正常的生理過程，任何類型的細胞受到損害都會破壞神經血管耦合，并對其他細胞產生有害影響［1］。

NVU 中的內皮細胞具有促進神經母細胞沿血管遷移的能力，并分泌豐富的腦源性神經營養因子（BDNF），以促進少突膠質細胞和神經元的增殖和存活。原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）是BDNF的內源性受體，BDNF/TrkB 信號傳導能促進皮質祖細胞分化為神經元，是突觸可塑性和神經元存活的重要神經營養信號。WANG 等［33］觀察到VaD大鼠造模術后BDNF/TrkB 的表達水平顯著降低，表明慢性腦低灌注損害了內皮細胞對神經元的營養支持。此外，慢性腦低灌注還通過損害實質小動脈的基線張力來明顯影響NVU 的功能完整性，其中腺苷1 受體（A1R）起著重要作用［34］。在突觸后膜中，A1R 被激活，打開鉀通道并增加K+的流出，導致膜超極化，從而降低興奮性并保護神經元［35］。KIM 等［34］發現，在慢性腦低灌注小鼠模型中的A1R 在造模術后14 d 內顯著下降，且證明A1R 介導的血管收縮減少是實質小動脈基線張力降低的潛在機制，表明腺苷信號傳導的改變可能會損害血管對慢性缺血的適應性反應。水通道蛋白4（AQP4）是一種負責跨膜運輸水分子的蛋白，主要在星形膠質細胞終足上表達，對維持腦內水穩態起重要作用。

星形膠質細胞終足在細胞鈣信號傳導和釋放多種血管活性物質介導神經血管耦合方面發揮關鍵作用。此外，AQP4 還通過消除各種損傷引起的水腫，以維持滲透壓平衡。HUANG 等［36］發現，慢性腦低灌注大鼠造模術后3 d AQP4 表達顯著增加，腦水腫加重、血腦屏障通透性增加，推測AQP4 通過介導血腦屏障損傷在慢性腦低灌注下白質病變中發揮關鍵作用。BACK 等［37］發現，慢性腦低灌注大鼠造模術后，AQP4 被錯誤地從脈管系統定位到實質，引發廣泛的營養解偶聯和滲透壓失衡，最終破壞CBF 調節，減弱大腦灌注，加劇腦缺氧，導致各種病理反應的發生。

在長期低灌注下，CBF 減少導致大腦能量供應紊亂，NVU 之間的細胞信號轉導和營養耦合發生異常，導致血管損傷，并誘發血管危險因素，進而引起神經元損傷、神經膠質細胞異常活化和增殖、血管通透性改變和內皮損傷等，這些將導致NVU 功能的整體損害。NVU 受損會引起一系列級聯反應，如血腦屏障損傷、氧化應激和神經炎癥，最終誘導VaD形成［1］。

6 慢性腦低灌注通過使白質脫髓鞘和髓鞘再生失敗致VaD

白質由許多被髓鞘包圍的神經纖維束組成。髓鞘充當軸突的電絕緣體，負責神經沖動快速跳躍傳遞，并保護神經纖維免受損傷。髓鞘的喪失對白質束有重要影響。一項神經病理學檢查顯示，與年齡匹配的對照組相比，白質中的髓鞘密度在各種形式的癡呆患者中表現出顯著衰減，尤其是VaD［38］。慢性腦低灌注和血腦屏障破壞引起的大腦氧化應激和炎癥環境的后果之一是脫髓鞘。髓鞘可以提高軸突的傳導速度，并通過將軸突膜的去極化限制在富含Na+通道的Ranvier 節點來減少能量消耗。脫髓鞘會使軸突電位傳遞減慢引起腦功能障礙，還會導致軸突代謝和結構支持的喪失，從而導致軸突損傷和神經元損傷。少突膠質細胞是中樞神經系統發育中髓鞘形成的基礎，對于損傷后的髓鞘再生至關重要。然而，少突膠質細胞對缺氧非常敏感。YANG 等［39］發現，慢性腦低灌注大鼠造模術后缺氧誘導因子1α（HIF-1α）的表達增加，而HIF-1α 會損害OPC 生成少突膠質細胞［40］。REIMER 等［24］報道，在慢性腦低灌注模型造模術后3 d 可以同時觀察到OPC 和成熟少突膠質細胞減少，導致髓鞘喪失，使軸突失去營養支持并增加了軸突的脆弱性。此外，脫髓鞘使軸突暴露于缺氧白質的各種有害細胞因子和自由基中，這破壞了軸突能量產生，導致Na+/K+ATP 酶失效，由此產生的細胞內Na+累積逆轉了Na+/Ca2+交換器，導致細胞內Ca2+累積［41］。胞質Ca2+水平異常引發的代謝紊亂、能量失衡等系列病理過程將影響血腦屏障的完整性，加劇白質損傷。

OPC 接收到脫髓鞘信號后開始增殖、遷移并快速滲透到脫髓鞘區域，然后分化為成熟的少突膠質細胞，形成并修復髓鞘。慢性腦低灌注可導致髓鞘修復失敗，這可能由于發育后期的OPC 在缺血性白質中存在的慢性缺氧和氧化應激條件下特別容易受到損傷［40］；受損內皮細胞和星形膠質細胞失去營養支持可能會降低OPC 的活力，并導致它們在白質的缺氧環境中死亡［42］；可能與OPC 成熟停滯有關，反應性星形膠質細胞產生的高分子量透明質酸（HMW-HA）被透明質酸酶PH20 降解，其降解產物抑制OPC 成熟［43］。此外，Wnt 信號通路的失調也可能在OPC 發育停滯中發揮作用［44］。白質脫髓鞘和髓鞘再生障礙可能導致認知障礙。

總之，慢性腦低灌注是VaD 中主要的腦血流動力學改變，慢性腦低灌注導致腦組織長時間缺血缺氧，最終誘發VaD 的病理發展，這涉及上述多種發病機制。這些機制之間存在著密切的相互作用。由危險因素引起氧化應激通過激活氧化還原敏感的促炎轉錄因子引發炎癥，炎癥又通過增加ROS 產生酶的表達和減弱抗氧化防御來增強氧化應激。炎癥和氧化應激引發的內皮功能障礙是導致WML 的早期事件。內皮功能障礙會導致白質中CBF 減少，以及血腦屏障通透性改變。CBF 減少影響ATP 的產生，導致的能量失衡會誘發興奮性毒性，興奮性毒性導致內皮細胞持續激活，使細胞死亡和物質不受控制地穿過血腦屏障，引發血腦屏障破壞。反過來，灌注不足和血腦屏障破壞會導致腦組織缺氧，從而加劇炎癥反應和氧化應激。缺氧、炎癥和氧化應激導致神經血管營養解偶聯，進而導致血管細胞和少突膠質細胞的損傷。少突膠質細胞損傷、氧化應激和炎癥又導致脫髓鞘，并通過OPC 增殖嘗試進行髓鞘再生。由于HMW-HA 降解產物和OPC 發育停滯，髓鞘再生失敗，導致這些細胞積聚，分泌MMP-9 并加劇血腦屏障損傷。一旦發生脫髓鞘，裸露軸突的能量需求增加會加劇組織的缺氧應激。上述多種機制間的相互作用導致惡性循環，加劇了腦組織損傷，與VaD 的病理發展密切相關。

VaD 的早期檢測和診斷至關重要，當前的研究證據表明，慢性低灌注狀態會導致大腦發生各種病理改變和結構變化，對其深入探索有助于揭示VaD 的病理機制。但目前仍存在如下問題亟待解決：首先，慢性腦低灌注動物模型的CBF 檢測手段有限，僅限于皮質區域，而白質中的CBF 相對較低，這使得目前的檢測手段難以檢測到深部白質血流的細微變化及其影響。其次，除了各種慢性腦低灌注方法介導的CBF 下降外，手術本身也可能通過引發血管系統的改變而引起各種相關病理改變，這與灌注不足沒有明顯關系。因此有必要進一步研究動物模型改進以排除手術帶來的干擾。再者，慢性腦低灌注實驗以嚙齒動物模型為主，然而嚙齒動物的白質在其大腦的占比低于人類（50%），僅占極小部分，這些固有缺陷嚴重阻礙了對白質結構和功能病理變化的進一步研究。因此，開發新的動物模型以縮小與人類VaD 之間的差距，對進一步探索VaD 的病理特征和潛在治療方法至關重要。