大黃素抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究進(jìn)展

陶純立 馮春艷 陶柏楠

【摘 要】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種累及關(guān)節(jié)的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎癥、骨損傷和軟骨破壞、關(guān)節(jié)功能障礙和畸形，以及關(guān)節(jié)外的器官損傷。近年來(lái)，天然藥物治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究取得了顯著的成果，大黃素是中藥大黃的主要活性成分之一，具有良好的抗炎和抗氧化等作用。篩選近年來(lái)實(shí)驗(yàn)方法科學(xué)、研究方向新穎的文獻(xiàn)，總結(jié)大黃素抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)大黃素可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖分化、抑制軟骨細(xì)胞凋亡、延緩軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解等途徑顯示出抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的潛力。

【關(guān)鍵詞】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；大黃素；成纖維樣滑膜細(xì)胞；細(xì)胞外基質(zhì)；機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

慢性炎癥性關(guān)節(jié)疾病，可導(dǎo)致軟骨和骨損傷以及殘疾。全球范圍內(nèi)，RA發(fā)病率為0.5%～1%［1］。RA發(fā)病主要由遺傳、環(huán)境和自身免疫等因素造成，病變部位主要為滑膜關(guān)節(jié)，其特點(diǎn)是破壞免疫調(diào)節(jié)，關(guān)節(jié)滑膜發(fā)生病變，繼而全身炎癥表現(xiàn)，最終導(dǎo)致軟骨和骨骼嚴(yán)重?fù)p傷和破壞［2］。RA會(huì)并發(fā)骨質(zhì)疏松、肌肉無(wú)力等全身癥狀，還會(huì)影響腎臟、心臟、肺臟等其他臟器功能，增加患者患腎病、心血管病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)［3］。臨床早期診斷是治療RA的關(guān)鍵，常用藥物為改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素（GC）、非甾體抗炎藥（NSAIDs）和生物制劑等。但這些藥物因不良反應(yīng)大、患者耐受性和依從性差等原因，治療效果并不理想。因此，開(kāi)發(fā)尋找療效好且不良反應(yīng)小的抗RA藥物迫在眉睫［4］。

天然藥物作為新藥分子的重要來(lái)源，具有生物效應(yīng)廣、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，成為開(kāi)發(fā)治療藥物的熱點(diǎn)［5］。大黃素是中藥大黃的主要活性成分之一，屬于蒽醌類(lèi)化合物，具有抗炎、抗腫瘤、保護(hù)心血管以及保肝等廣泛的藥理作用［6-7］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能夠通過(guò)抗炎、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用，發(fā)揮對(duì)RA的潛在治療效果［8］。因此，本文就大黃素抗RA的作用機(jī)制進(jìn)行整理與歸納，以期為大黃素抗RA的運(yùn)用提供參考。

1 減少炎癥反應(yīng)

在炎癥性關(guān)節(jié)部位，由免疫浸潤(rùn)引起細(xì)胞因子和趨化因子通路紊亂促進(jìn)關(guān)節(jié)成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）的增殖，并導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)展［9］。RA是自身免疫性疾病，免疫調(diào)節(jié)機(jī)制功能障礙是導(dǎo)致RA發(fā)病的主要機(jī)制［10］?；細(xì)胞參與了誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生和局部炎癥，特別是CD4+ T細(xì)胞亞群可以分化產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子，參與RA的發(fā)病機(jī)制［11］。RA活動(dòng)期或進(jìn)展期腫瘤壞死因子-α（TNF-α）高水平分泌，引起臨床癥狀及局部關(guān)節(jié)組織的破壞，同時(shí)，TNF-α可促進(jìn)滑膜細(xì)胞中白細(xì)胞介素（IL）-6的產(chǎn)生，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體分化成破骨細(xì)胞，導(dǎo)致RA發(fā)生［12］。多種炎癥細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-17A等可刺激關(guān)節(jié)和滑膜組織的炎癥反應(yīng)，在RA發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用［13］。

SUN等［14］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可抑制T細(xì)胞分泌γ干擾素（IFN-γ），減少外周血單個(gè)核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中CD3CD4 IL-4、CD3CD4 IFN-γ、CD3CD8IL-4和CD3CD8 IFN-γ T等T細(xì)胞的數(shù)量，并發(fā)揮抗炎作用。ZHOU等［15］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素還可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1、Th2、Th17和T細(xì)胞的比例以及調(diào)節(jié)T細(xì)胞IFN-γ和IL-17的分泌調(diào)節(jié)炎癥。成鼎文等［16］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能夠顯著下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、炎癥因子IL-1β、炎癥小體NLRP3、COX-2蛋白水平，顯著下調(diào)RA大鼠的脊髓炎癥反應(yīng)。曹春浩等［17］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可通過(guò)下調(diào)NF-κB信號(hào)通路，下調(diào)MH7A細(xì)胞IL-1β、TNF-α、IL-6等炎癥因子，抑制MH7A細(xì)胞增殖，發(fā)揮改善RA的作用。

2 抑制破骨細(xì)胞增殖分化

破骨細(xì)胞是RA發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞，其主要發(fā)揮在骨骼發(fā)育中的骨吸收功能，具有降解骨質(zhì)的作用。因此，破骨細(xì)胞功能亢進(jìn)或衰退均會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)的病變［18］。成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間活動(dòng)的平衡，是骨組織進(jìn)行自我更新的必要途徑，若骨組織穩(wěn)態(tài)被打破，破骨細(xì)胞生成大于凋亡，則導(dǎo)致骨破壞的發(fā)生，進(jìn)而形成RA［19］。RA的潛在機(jī)制涉及滑膜的增厚和NF-κB受體活化因子配體（RANKL）的平衡。NF-κB受體活化因子（RANK）和RANKL在破骨細(xì)胞的形成過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，破骨細(xì)胞的過(guò)度增生會(huì)導(dǎo)致骨和軟骨的破壞。在復(fù)雜的骨重塑系統(tǒng)中，RANK是一種跨膜蛋白，存在于活化的成骨細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞表面，是誘導(dǎo)下游c-Jun氨基酸激酶和NF-κB活化的關(guān)鍵因子，當(dāng)RANK與位于細(xì)胞表面的RANKL結(jié)合后，導(dǎo)致NF-κB抑制劑的磷酸化，隨后NF-κB被釋放，激活破骨細(xì)胞分化信號(hào)通路并將前破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟、分化，減慢破骨細(xì)胞凋亡導(dǎo)致RA［20］。

BAO等［21］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素通過(guò)抑制JNK和NF-κB信號(hào)通路，有效抑制M-CSF和RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞中降鈣素受體和碳酸酐酶Ⅱ的表達(dá)，具有抑制骨吸收的潛力。HWANG等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，大黃素抑制M-CSF治療后巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化和RANKL表達(dá)，改善小鼠RA。LI等［23］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可減少RA小鼠關(guān)節(jié)處骨吸收面積，減少破骨細(xì)胞數(shù)量和肌動(dòng)蛋白，通過(guò)抑制骨保護(hù)素/RANK-RANKL信號(hào)通路，發(fā)揮抗RA作用。

3 抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用

氧化應(yīng)激可促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，自由基可與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等細(xì)胞大分子發(fā)生反應(yīng)，在RA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［24］。當(dāng)機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)活性降低，活性氧（ROS）過(guò)度產(chǎn)生，脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白質(zhì)氧化和DNA損傷增加，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，促使RA的發(fā)生。氧化應(yīng)激可通過(guò)影響滑膜細(xì)胞的功能，導(dǎo)致體內(nèi)免疫細(xì)胞壞死凋亡，造成RA［25］。同時(shí)，RA患者滑膜T淋巴細(xì)胞內(nèi)ROS聚集，可直接產(chǎn)生慢性氧化應(yīng)激，導(dǎo)致RA的發(fā)生、發(fā)展［26］。大黃素的免疫調(diào)節(jié)功能可因氧化應(yīng)激的刺激受影響，影響T淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的分化和成熟，以及導(dǎo)致多種促炎分泌和抗炎細(xì)胞因子失調(diào)，使免疫調(diào)節(jié)作用受到抑制，加重RA的發(fā)生、發(fā)展［27］。

QU等［28］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素通過(guò)ROS介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙在體外誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，升高細(xì)胞內(nèi)游離鈣和胞漿內(nèi)細(xì)胞色素C水平，促進(jìn)裂解的半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-4和半胱天冬酶-9的活化，以及線(xiàn)粒體膜電位的破壞，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。王永萍等［29］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可降低RA大鼠膝關(guān)節(jié)滑膜中CD34及TNF-α的表達(dá)水平，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，改善RA癥狀。成鼎文等［16］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能顯著下調(diào)RA大鼠的核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）蛋白水平，通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)改善RA。ZHANG等［30］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素處理的DC表現(xiàn)出誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖、抑制分化、成熟的能力降低。HWANG等［31］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可抑制DC分泌IL-12，促進(jìn)IL-10的分泌，抑制DC對(duì)自體T淋巴細(xì)胞增殖的刺激作用，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。朱麗琴等［32］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可通過(guò)下調(diào)Cu-ZnSOD蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，發(fā)揮抗氧化作用，改善RA癥狀。

4 促RA-FLS凋亡及抗RA-FLS增殖

正常FLS主要分布在滑膜內(nèi)層，其功能為分泌適當(dāng)?shù)幕ひ海袦p少骨摩擦、減少關(guān)節(jié)損傷、滋養(yǎng)關(guān)節(jié)、確保關(guān)節(jié)正常活動(dòng)等作用［33］。當(dāng)FLS激活時(shí)開(kāi)始異常增殖和轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)出侵襲性和黏附性等特征，導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜發(fā)生破壞，促使RA的發(fā)生［34］。FLS在RA患者抗凋亡的失衡，B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）等抗凋亡介質(zhì)在RA患者的FLS中下調(diào)，Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）、p53和Bid等促凋亡介質(zhì)上調(diào)。此外，F(xiàn)LS中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)增加，軟骨細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解減少，阻斷了關(guān)節(jié)軟骨營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞［35］。另一方面，F(xiàn)LS分泌多種趨化因子，如RANTES、IP-10、ENA-78、MCP-1、SDF-1、CXCL16等，可以招募巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞遷移到關(guān)節(jié)，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，間接破壞骨骼和關(guān)節(jié)。FLS還能抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的凋亡，從而使炎癥反應(yīng)持續(xù)，加強(qiáng)對(duì)骨和關(guān)節(jié)的損傷［36］。因此，F(xiàn)LS的凋亡缺陷可導(dǎo)致滑膜異常增生、血管翳形成、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致軟骨和骨侵蝕、關(guān)節(jié)破壞、關(guān)節(jié)畸形，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失。

羅素［37］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可通過(guò)下調(diào)FLS中MH7A的ERK1/2和p38MAPK信號(hào)通路，發(fā)揮抑制MH7A增殖作用，以改善RA。金澤旭等［38］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能夠通過(guò)促使RA大鼠促凋亡因子Bax蛋白表達(dá)的上調(diào)，抑凋亡因子Bcl-2表達(dá)的下調(diào)，發(fā)揮改善RA作用。HASHIGUCHI等［39］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素有效減少了MH7A細(xì)胞的數(shù)量，誘導(dǎo)MH7A細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)細(xì)胞在G2/M發(fā)生周期阻滯，抑制MH7A細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)RA的治療有巨大潛力。

5 促進(jìn)軟骨ECM降解

軟骨基質(zhì)由軟骨細(xì)胞分化產(chǎn)生，主要成分是

Ⅱ型膠原和蛋白聚糖，它的降解與損傷是導(dǎo)致RA發(fā)病的基本病理之一［40］。MMPs是軟骨ECM的標(biāo)志，RA患者滑膜組織中含有高水平的MMP-1、

MMP-3、MMP-9和MMP-13，在RA軟骨結(jié)締組織成分的降解中起著關(guān)鍵作用［41］?；そM織通過(guò)MMP-2和MMP-9的產(chǎn)生介導(dǎo)FLS細(xì)胞的遷移和侵襲。MMPs是參與解剖屏障侵襲和降解的主要蛋白酶，它們通過(guò)協(xié)助FLS攻擊RA的微血管基底膜和基質(zhì)，破壞關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的ECM，在炎癥關(guān)節(jié)的軟骨破壞中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［42］。因此，減少M(fèi)MPs的產(chǎn)生，抑制MMPs的激活或增加內(nèi)源性MMPs抑制劑的產(chǎn)生是治療RA的可行策略。

潘書(shū)涵等［43］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能夠下調(diào)大鼠MMPs中Cat-G、Cat-S水平，抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞自噬和凋亡，降低關(guān)節(jié)損傷，減少新生血管形成，延緩RA病情。HA等［44］研究發(fā)現(xiàn)，大黃素顯著抑制IL-1β和脂多糖刺激的RA滑膜細(xì)胞的增殖，減少促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-8釋放，促進(jìn)軟骨ECM中MMP-1和MMP-13和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的降解，發(fā)揮抗RA作用。

6 小結(jié)與展望

天然藥物在維持人類(lèi)健康和治療各種疾病方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，充分利用天然藥物的優(yōu)勢(shì)，并結(jié)合西醫(yī)治療RA是一個(gè)重要的發(fā)展趨勢(shì)。大黃素是中藥大黃的主要活性成分之一，筆者經(jīng)過(guò)整理與歸納，發(fā)現(xiàn)大黃素抗RA的機(jī)制研究主要集中在以下方面：①抑制破骨細(xì)胞增殖、分化；②減少炎癥反應(yīng)；③抗氧化及免疫調(diào)節(jié)；④誘導(dǎo)RA-FLS凋亡；⑤延緩軟骨ECM降解。

但目前大黃素抗RA的研究仍存在以下不足：①有關(guān)大黃素抗RA的機(jī)制主要集中在分子生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)等實(shí)驗(yàn)研究，基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等研究較少；②大黃素具有一定毒性，大黃素在抗RA的同時(shí)，對(duì)機(jī)體不良反應(yīng)的研究較少，對(duì)大黃素的安全性缺乏系統(tǒng)和科學(xué)化的研究；③目前以基礎(chǔ)研究為主，缺乏臨床數(shù)據(jù)循證依據(jù)以及有效性的理論依據(jù)。

大黃素抗RA目前還多處于實(shí)驗(yàn)研究階段，真正運(yùn)用于臨床還有很長(zhǎng)一段距離。今后對(duì)大黃素抗RA的實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)繼續(xù)深入，借助現(xiàn)代先進(jìn)的科技手段，從組學(xué)、基因?qū)用娴冗M(jìn)行深入的研究闡釋其抗RA的機(jī)制，對(duì)大黃素的安全性進(jìn)行研究探討，形成更為科學(xué)的理論體系。在將來(lái)，應(yīng)大力推動(dòng)科研與臨床相結(jié)合，為創(chuàng)新抗RA藥物的挖掘提供更多新思路。

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收稿日期：2023-08-15；修回日期：2023-09-30