基于“腎主骨生髓通于腦”理論探析膝骨關節炎疼痛的神經調控

茆敏 朱在師 易周萍 鐘佳潔 李西海 王麗麗

【摘 要】 膝骨關節炎是一種以關節軟骨、軟骨下骨、滑膜病變為表現的慢性、退行性關節疾病，疼痛是其首發癥狀及主要就診原因。腎氣不足，導致骨、髓、腦三者功能紊亂，可引發膝骨關節炎局部病變及中樞神經環路的病變。肝腎虧虛、筋骨失和，骨髓化生乏源、骨失所養，無力生髓養腦、神經環路功能紊亂，可引發疼痛。因此，文章在“腎主骨生髓通于腦”理論指導下，以腎-骨-腦軸為切入點，從膝骨關節炎疼痛的神經調控入手，探析膝骨關節炎疼痛的神經調控機制，旨在豐富“腎主骨生髓通于腦”理論的科學內涵，為膝骨關節炎疼痛的中西醫結合臨床治療提供新策略。

【關鍵詞】 膝骨關節炎；腎主骨生髓通于腦；疼痛；軟骨；軟骨下骨；滑膜；中樞神經系統

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以關節軟骨退變、軟骨下骨重建失衡、滑膜炎癥為病理表現的慢性關節疾病［1］，是引起全球慢性疼痛的第一因素［2］。疼痛是患者首發和就醫的癥狀，嚴重影響老年人健康和生活質量［3］，臨床尚無安全高效的鎮痛方法。中醫學認為，KOA屬“骨痹”“骨痿”范疇，腦、腎同根同源，可以從腦論治骨病，現代醫家通過對其機制的研究，發現從腦論治骨痹、骨痿切實可行［4-5］。補腎中藥復方治療骨痹、骨痿歷史悠久，效果可靠［6-8］。故本文以“腎主骨生髓通于腦”理論為指導，探析骨關節疼痛的神經調控，為臨床KOA鎮痛治療提供新思路。

1 “腎主骨生髓通于腦”理論的淵源

“腎主骨生髓”理論在《黃帝內經》已有較完整的闡述，提出：“腎生骨髓。”“髓者，骨之充也。”“腎者，……精之處也，……其充在骨。”“諸髓者，皆屬于腦。”“腦為髓之海。”后世醫家豐富了“腎主骨生髓通于腦”的具體內涵，“夫骨者，腎之余，髓者，……則髓滿而骨強”“腎主智，腎虛則智不足”，提示腎精為髓化生之源，腎精足則腦髓充，腦髓充則骨骼堅、關節靈。針刺治療提出“腦為髓海”“諸髓皆屬于腦”“刺脊間中髓為傴”“今視藏象，其脊中有髓，上至于腦，下至于尾骶”，提示腦髓與脊髓直接相通，并論述了髓的分布。基于此，提出腎-骨-腦在結構及功能之間有著緊密聯系［9］。

2 腎-骨-腦軸的調控作用

2.1 腎-骨-腦軸的生理功能 《靈樞·經脈》《醫經玉屑》《醫精精義》提出：“人始生，……精成而腦髓生。”“內腎之命門，為生髓養腦之元氣也……。”“腎精足，則入脊化髓上循入腦而為腦髓……。”表明腎藏精-精化髓-髓養腦的生理功能軸。《素問·脈要精微論篇》《本草綱目》提出：“頭者，精明之府。”“腦為元神之府。”“元神，即吾真心中之主宰也。”體現了腦主宰生命活動的功能；《醫林改錯》曰：“靈性記憶不在心而在腦。”《類證治裁》曰：“腦為元神府，……實記憶所憑也。”體現了腦調控精神意識的功能。《醫學原始》曰：“五官居于身上，為知覺之具，……必以腦先受其象而覺之，而寄之，而存之也。”體現了腦支配感覺運動的功能。腎精充足是腦髓充足的基礎，腎精充足，腦髓得到充養，則骨骼堅硬、關節活動靈活。

2.2 腎-骨-腦軸調控骨痹的病理變化 《靈樞·海論》指出正虛之人腠理疏松，風寒濕三氣易侵，邪氣日久入于腎，髓海空虛，腦失所養。因風寒濕三邪是痹證的主要致病因素，故腎虛日久可發為骨痹，《黃帝內經》曰：“腎不生則髓不能滿，故寒甚至骨也。”《素問·痿論篇》曰：“腎氣熱，……骨枯而髓減，發為骨痿。”《張氏醫通》曰：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風寒濕氣襲之。”提示腎虛是骨關節炎（osteoarthritis，OA）的病理基礎。腦髓充足是腎精充足的反映。腦髓不足，骨、關節失去濡養，則骨脆易折、關節不榮則痛。可見髓即是維系腎-骨-腦軸對骨痹的發病及疼痛發揮調控作用的物質基礎［10］。

3 腎-骨-腦軸對KOA疼痛的神經調控

3.1 腎-骨-腦軸介導關節軟骨的神經調控 疼痛是KOA患者最常見的問題，由感覺神經介導。生理情況下關節軟骨無血管分布，不受神經支配，故不會產生疼痛［11］。關節軟骨血管化形成，定位于血管周圍，可有神經纖維生長［12］。關節軟骨的血管化和伴隨的神經支配可能是KOA患者疼痛的來源。機械應激和炎癥介質白細胞介素-1β（IL-1β）刺激關節軟骨細胞表達和釋放神經生長因子（NGF）［13］。NGF表達在神經系統中具有產生疼痛信號的重要功能［14］。NGF能夠刺激細胞因子和前列腺素E2（PGE2）合成，促進肥大細胞增殖，具有促炎作用［15］。關節的神經元受到炎性刺激，表現為興奮度提高、興奮閾值減低的狀態，可引起關節刺激反應的關節周圍區域則更大，繼發性出現痛覺過敏和痛覺高敏，從而更易產生炎性疼痛。軟骨在中醫學屬“筋”的范疇，《黃帝內經》提出“宗筋主束骨而利機關”，筋痿、筋攣等病理表現可引起筋不束骨；筋病亦需注重補腎、壯骨，《素問·生氣通天論篇》提出“骨正筋柔、氣血自流”的觀點，骨正筋柔是維系膝關節功能的關鍵；筋骨失和，則膝關節應力分布不均，則易發骨贅，交感神經和血管周圍感覺神經都支配骨贅，其中感覺神經位于骨贅基部［16］。故腎-骨-腦軸是維系調節筋骨功能的關鍵，參與KOA疼痛的神經調控。

3.2 腎-骨-腦軸參與軟骨下骨的神經調控 軟骨下骨的骨重塑和痛覺神經元的神經支配之間的高度相關性表明，痛覺神經元可能介導OA疼痛并具有局部靶向性［17］。軟骨下骨重塑早期以破骨細胞增多、骨吸收增加為主。軟骨逐漸缺損，軟骨下骨暴露，軟骨下骨血管、神經豐富，感覺神經更易受到病變組織釋放的炎癥介質的刺激而產生疼痛［18］。異常軟骨下骨重塑過程中，破骨細胞參與誘導感覺神經支配和OA疼痛。破骨細胞分泌的軸突導向因子-1能促使肽能神經突起生長，破骨性吸收產生酸性的軟骨下骨環境，使傷害感受神經元更敏感［17］。破骨細胞的活性升高可激活轉化生長因子-β1生成，將間充質干細胞招募到軟骨下骨髓［19］，骨髓間充質干細胞又可誘導分化為成骨細胞；且OA中晚期，破骨細胞活性有限［20］，形成骨形成增多、骨吸收減少的異常軟骨下骨重塑，表現為骨硬化、骨贅形成。此改變可引起關節的機械應力發生變化，機械應力刺激新生骨贅基部分布的大量感覺神經，從而產生疼痛。西醫學提出干細胞能夠誘導分化成骨、軟骨組織，能夠參與造血，與中醫學中髓具有藏精氣、充骨化血的功能相近［21-22］。多項研究發現，多數骨病存在干細胞紊亂，補腎益髓中藥能作用于干細胞，從而改善股骨頭壞死、骨質疏松等骨病［23-25］。可見，間充質干細胞MSCs與中醫學的髓功能及治療功效相似。軟骨下骨在中醫學屬“骨”的范疇。腎氣充足，化生骨髓有源，充骨養腦；腎氣虧虛，化生骨髓乏源，骨失所養，表現為軟骨下骨重建失衡［26］。故腎-骨-腦軸對軟骨下骨的重塑起調控作用，從而參與KOA疼痛的神經調控。

3.3 腎-骨-腦軸對滑膜神經的調控 KOA患者增生的滑膜細胞釋放炎癥介質［27］，炎癥介質刺激滑膜感覺神經產生疼痛。KOA病情越嚴重，滑膜液中的NGF濃度也越高［28］。KOA患者滑膜組織中P物質（SP）和降鈣素基因相關肽（CGRP）陽性神經纖維密度增加［29］。包括SP、CGRP和神經肽Y（NPY）等的神經肽是神經元用來在中樞和外周神經系統中傳遞信號的多肽，調節骨骼穩態和疼痛［30］。滑膜在中醫學屬“筋”的范疇，故腎-骨-腦軸通過調控滑膜影響KOA疼痛的神經調控。

3.4 腎-骨-腦軸對中樞神經系統調控 中樞神經系統也參與了疼痛的調控。丘腦是人體的中央處理區域，它能整合傷害性信號并傳遞到大腦負責產生疼痛的認知和情感特征的區域。在KOA患者中，與疼痛的情感認知和痛覺處理相關的更深的大腦結構比正常人群更小，表明這些個體的神經基質存在形態學損傷［31］。同樣，慢性疼痛伴髖關節OA患者丘腦體積比正常對照組更小［32］。疼痛刺激經上行神經通路傳遞到中樞大腦皮層感覺區產生疼痛，激活下行神經通路產生保護性反饋調節。中醫學的腎-骨-腦軸平衡，可能存在相應的西醫學調控軸［33-35］。腎通于腦理論治療OA可能是通過下丘腦-垂體-靶腺軸調控軟骨下骨重建實現的［33］。中樞神經系統在中醫學屬“腦”的范疇，若腎精不足，髓化生乏源，不能充養腦髓，則神經環路功能紊亂，不能進行反饋調節，加重KOA進程。可見腎-骨-腦軸可通過對中樞神經系統的調控，對KOA疼痛的神經調控發揮作用。

4 小結與展望

綜上所述，腎-骨-腦軸可通過調控軟骨、軟骨下骨、滑膜病變參與KOA疼痛外周神經傳導，亦可通過調控中樞神經系統控制KOA疼痛的神經環路。本文以“腎主骨生髓通于腦”理論為指導思想，探討了腎-骨-腦軸的生理功能病理變化，其對軟骨、軟骨下骨、滑膜，以及中樞疼痛神經調控作用，從而豐富“腎主骨生髓通于腦”的科學內涵，為KOA的中西醫結合治療提供新思路及科學的理論依據。

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收稿日期：2023-08-19；修回日期：2023-09-28