中醫(yī)藥調(diào)控骨代謝防治強(qiáng)直性脊柱炎的研究進(jìn)展

鄭桔蓉 鄭志煌 涂海水 林艷銘 李超 邱志偉 付長(zhǎng)龍

【摘 要】 骨代謝紊亂在加劇強(qiáng)直性脊柱炎的病理進(jìn)程中扮演了重要角色。強(qiáng)直性脊柱炎出現(xiàn)局部過度骨化的同時(shí)，存在全身骨量的流失，此外免疫及炎癥反應(yīng)也與骨代謝紊亂密切相關(guān)。通過檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)中醫(yī)藥維持強(qiáng)直性脊柱炎骨代謝平衡的分子學(xué)機(jī)制進(jìn)行綜述，認(rèn)為中醫(yī)藥通過抑制強(qiáng)直性脊柱炎成骨相關(guān)的異位骨化，延緩強(qiáng)直性脊柱炎破骨相關(guān)的骨量流失，調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應(yīng)維持強(qiáng)直性脊柱炎骨代謝平衡，發(fā)揮防治強(qiáng)直性脊柱炎的作用。

【關(guān)鍵詞】 強(qiáng)直性脊柱炎；骨代謝；異位骨化；骨量流失；中醫(yī)藥；研究進(jìn)展；綜述

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，其主要病理特點(diǎn)為脊柱及外周關(guān)節(jié)持續(xù)性異位骨化，常伴有系統(tǒng)骨量丟失和骨質(zhì)破壞等［1-3］。我國(guó)AS患病率約為0.3%，男性發(fā)病率顯著高于女性，且發(fā)病年齡多 ﹤

40歲［4］。AS病因目前尚不明確，故臨床亦無根治方法，其發(fā)病機(jī)制可能與遺傳、骨代謝、免疫和炎癥等密切相關(guān)［1］。臨床研究表明，中醫(yī)藥治療AS療效確切，且安全性較高，中藥內(nèi)服、中醫(yī)外治法等療法已被納入《強(qiáng)直性脊柱炎長(zhǎng)期管理專家共識(shí)

（2021年）》［5］。

中醫(yī)學(xué)多稱AS為“大僂”?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈分惺滓姟按髢E”之名：“陽氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋，開闔不得，寒氣從之，乃生大僂。”閻小萍［6］認(rèn)為，“大僂”的主要病因是腎督虧虛，陽氣不足，導(dǎo)致風(fēng)寒濕熱之邪深侵腎督，陽失布化，陰失營(yíng)榮，進(jìn)而出現(xiàn)骨損、筋攣、肉削、脊強(qiáng)等癥狀。多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥可以通過調(diào)控成骨和破骨細(xì)胞信號(hào)通路、調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應(yīng)等多種途徑影響與AS發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的骨代謝紊亂，從而維持骨代謝平衡，延緩AS進(jìn)程。近年來關(guān)于中藥復(fù)方或單體調(diào)控AS骨代謝的文章較多，但未對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)性總結(jié)，本文從中醫(yī)藥影響成骨相關(guān)的異位骨化、破骨相關(guān)的骨量流失、調(diào)節(jié)免疫和炎癥的角度出發(fā)進(jìn)行綜述，以期為臨床提供新的思路和方法。

1 中醫(yī)藥抑制AS成骨相關(guān)的異位骨化

異位骨化是AS的主要病理改變，表現(xiàn)為非鈣化組織，如附著點(diǎn)、滑膜關(guān)節(jié)及軟骨結(jié)合處發(fā)生鈣化，可以導(dǎo)致AS晚期脊柱的“竹節(jié)樣”改變。有學(xué)者認(rèn)為軟骨內(nèi)成骨是AS異位骨化的主要形式，SHAO等［7］運(yùn)用Smo抑制劑Sonidegib靶向異常增殖的軟骨細(xì)胞，抑制軟骨內(nèi)成骨，顯著改善了CD4-CKO小鼠的AS樣骨病；同時(shí)該研究表明，異常軟骨細(xì)胞可能通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白-6（BMP-6）/

pSmad1/5成骨通路促進(jìn)AS的病理性骨化。Wnt通路和BMP通路是目前關(guān)于AS成骨機(jī)制研究較多的兩個(gè)通路，Wnt通路在多個(gè)器官的發(fā)育及穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，其中Wnt/β-catenin通路與骨組織穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，而Dickkopf-1（DKK-1）作為Wnt通路的阻斷蛋白，也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用［8-9］。BMP通路是骨骼形成、發(fā)育和修復(fù)的重要通路之一，BMP/Smad信號(hào)通路參與了成骨細(xì)胞分化和成熟過程中幾乎所有步驟［10］，活化BMP/Smad信號(hào)通路可誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）進(jìn)行成骨分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞成熟［11］。

羅靜等［12］數(shù)據(jù)檢索分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎強(qiáng)督方可以通過調(diào)節(jié)DKK-1/Wnt和Wnt/β-catenin通路控制AS的炎癥、延緩病理性骨化。李艷萍等［13］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)腎強(qiáng)督方含藥血清可以下調(diào)Wnt5a表達(dá)水平，通過抑制Wnt通路的激活，減少骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）的成骨分化。楊文雪等［14-15］

發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎舒脊顆?？梢杂行Э刂艫S患者的炎癥水平，并可能抑制BMSC軟骨內(nèi)成骨，進(jìn)而延緩AS的病理性骨化，其可能通過抑制Wnt/β-catenin通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷含藥血清降低相關(guān)炎癥因子在AS滑膜成纖維細(xì)胞中表達(dá)水平的同時(shí)，抑制BMP-2和miR-21的表達(dá)，對(duì)于延緩AS的病理性骨化具有積極作用［16］。張洪長(zhǎng)等［17］研究表明，雷公藤多苷通過調(diào)控BMP通路，可降低成骨標(biāo)志物血清堿性磷酸酶表達(dá)，抑制BMP-2在AS成纖維細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，減少細(xì)胞的成骨分化，抑制AS病理性骨化。JI等［18］研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可以誘導(dǎo)小鼠成骨細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯和凋亡，從而抑制小鼠成骨細(xì)胞增殖，同時(shí)可以減少膠原蛋白的形成、堿性磷酸酶活性和鈣沉積，對(duì)于成骨細(xì)胞增殖和分化具有抑制作用。吳琪等［19］對(duì)AS模型小鼠進(jìn)行丹皮酚干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其可上調(diào)AS模型小鼠血清中DKK-1表達(dá)水平，同時(shí)減少滑膜細(xì)胞中BMP-2、Cbfα1和Smad1 mRNA的表達(dá)，抑制AS滑膜細(xì)胞成骨性分化中Wnt和BMP/Smad通路的激活。亦有研究顯示，AS患者成纖維細(xì)胞經(jīng)葛根素干預(yù)后，其增殖和成骨性分化被明顯抑制［20］。由上述研究可知，中藥單體或復(fù)方對(duì)于延緩MSC及成纖維細(xì)胞增殖和成骨分化具有積極作用，可以抑制Wnt及BMP通路的激活，延緩AS異位骨化。

2 中醫(yī)藥延緩AS破骨相關(guān)的骨量流失

除異位骨化，AS患者還存在系統(tǒng)骨量的流失。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，AS患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率更高，發(fā)展更早，男性AS患者早期的骨密度（BMD）下降更為明顯，而女性AS患者早期BMD下降不明顯，其可能與雌激素促進(jìn)骨平衡的作用有關(guān)［21-22］。破骨細(xì)胞在破骨活動(dòng)中扮演著重要的角色，目前對(duì)破骨機(jī)制研究較多的是核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子（RANK）/骨保護(hù)素（OPG）系統(tǒng)，其中RANKL/RANK是介導(dǎo)破骨細(xì)胞活動(dòng)的主要信號(hào)通路，通過與配體RANKL結(jié)合，受體RANK可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟和活化，從而推動(dòng)破骨活動(dòng)的進(jìn)行。OPG是RANK的競(jìng)爭(zhēng)性受體，與RANKL結(jié)合后能抑制RANKL/RANK的活化，從而起到抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，防止骨破壞過多，維持骨代謝平衡的作用［23］。因此，OPG/RANKL是生理狀態(tài)下骨量的重要決定因素。也有研究表明，雌激素通過調(diào)控其下游細(xì)胞因子，使RANKL與RANK結(jié)合減少，進(jìn)而抑制破骨活動(dòng)，這可能是女性AS患者早期BMD下降不明顯，骨平衡得以維持的原因［24］。

徐波等［25］用陽和湯加減方干預(yù)AS模型小鼠，并檢測(cè)其血清中RANKL和OPG水平，發(fā)現(xiàn)干預(yù)后小鼠血清RANKL較模型組降低，而OPG含量較模型組和健康對(duì)照組增加，說明陽和湯加減方有可能通過糾正RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)失衡，延緩骨量流失，穩(wěn)定骨代謝。丁繁榮［26］通過臨床試驗(yàn)表明，清熱舒督湯可以下調(diào)RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)中的RANKL，上調(diào)OPG，抑制破骨細(xì)胞的激活，減緩骨量流失。徐愿等［27］通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AS患者的血清可以下調(diào)成骨細(xì)胞OPG表達(dá)，促進(jìn)破骨活動(dòng)；而經(jīng)補(bǔ)腎強(qiáng)督方治療后的血清可以促進(jìn)OPG表達(dá)，抑制RANKL表達(dá)，提高OPG/RANKL比值，抑制RANKL/RANK通路激活，從而抑制破骨活動(dòng)，有助于維持骨代謝平衡。中藥單體亦可調(diào)控OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)，改善骨代謝，但目前少見用中藥單體直接治療AS，有待進(jìn)一步研究。鄒宇聰?shù)龋?8］通過淫羊藿苷聯(lián)合雷公藤多苷干預(yù)AS模型小鼠發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組小鼠的椎體和股骨BMD較雷公藤多苷單藥治療組顯著增加，說明淫羊藿苷減少了AS的骨量流失。黃為等［29］通過對(duì)資料的檢索和分析發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能調(diào)控OPG/RANK/RANKL在內(nèi)的多條通路，延緩骨吸收，維持骨代謝平衡，可作為延緩AS骨量流失的備選藥物之一。由上可見，中醫(yī)藥在AS全身骨量流失的治療中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，其調(diào)節(jié)作用與OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)密切相關(guān)。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應(yīng)維持AS骨代謝平衡

巨噬細(xì)胞在特異性免疫和非特異性免疫中具有重要作用，是人體內(nèi)主要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞之一。研究表明，M2極化巨噬細(xì)胞可以通過分泌多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨質(zhì)再生，可能在AS異位骨化中發(fā)揮作用［30］。文獻(xiàn)顯示，激活的巨噬細(xì)胞可以融合形成多核破骨細(xì)胞，進(jìn)而表達(dá)白細(xì)胞介素（IL）-4和IL-13，引起骨質(zhì)破壞，同時(shí)巨噬細(xì)胞受到RNAKL刺激后，可能誘發(fā)破骨活動(dòng)，并促使巨噬細(xì)胞M1極化［31］。M1極化的巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生包括TNF-α、IL-17、IL-1、IL-23在內(nèi)的多種炎癥因子［32］，而關(guān)于AS的炎癥目前研究較多的是炎癥因子TNF-α和IL-17及其相關(guān)通路。研究發(fā)現(xiàn)，IL-23可直接作用于Th17細(xì)胞，促使其分泌IL-17，而IL-17使成骨細(xì)胞的RANKL表達(dá)增加，影響破骨過程；IL-17又可以誘導(dǎo)MSC增殖并促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，影響成骨過程［33］。TNF-α在AS的慢性炎癥和異位骨化中具有重要的作用，臨床上TNF-α抑制劑是AS重要的治療手段。XIE等［34-35］研究發(fā)現(xiàn)，高濃度TNF-α處理會(huì)增強(qiáng)AS患者M(jìn)SC的定向遷移，促進(jìn)其成骨分化，同時(shí)TNF-α導(dǎo)致MSC中ELMO1表達(dá)增加，而ELMO1是破骨的正向調(diào)控因子，說明TNF-α對(duì)于骨代謝的影響并不是單一的。文獻(xiàn)顯示，AS早期炎癥中的TNF-α，在BMP幫助下可以發(fā)揮驅(qū)化作用，從而與Wnt通路和BMP通路共同誘發(fā)AS異位新骨的形成［2，36］。綜上，免疫和炎癥反應(yīng)亦在AS骨代謝過程中具有重要作用。

易浩等［32］構(gòu)建體外炎癥細(xì)胞模型，并用補(bǔ)腎強(qiáng)督治僂方干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其可以顯著降低炎癥細(xì)胞模型過表達(dá)的TNF-α、IL-6、IL-17等炎癥因子，降低TNF-α、IL-6 mRNA的表達(dá)，抑制IL-17、IL-23、RORγt mRNA的表達(dá)，說明補(bǔ)腎強(qiáng)督治僂方具有抑制炎癥的作用，同時(shí)還可能抑制巨噬細(xì)胞的M1極化。萬磊等［37］研究發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊可以上調(diào)AS患者外周血中M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志CD16，下調(diào)M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志CD86，說明其能使巨噬細(xì)胞向M2極化，抑制AS炎癥反應(yīng)，有利于維持骨代謝平衡。牛朝陽等［38］臨床研究發(fā)現(xiàn)，溫腎強(qiáng)督散寒湯聯(lián)合西藥治療可以有效緩解患者腎虛督寒型的臨床表現(xiàn)，減少炎癥因子表達(dá)，效果較單用西藥治療好。張仲博等［39］通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加味安腎湯可明顯改善早中期AS腎虛督寒證患者的臨床癥狀，降低血清炎癥因子水平，改善免疫功能和骨代謝指標(biāo)，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。羅綺雯等［40］通過雷公藤多苷片聯(lián)合依那西普注射劑治療AS，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥效果顯著，且能明顯降低AS患者血清中IL-6、IL-17和IL-23等炎癥因子的水平，抑制炎癥反應(yīng)。李文思等［41］研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷治療可以降低非活動(dòng)期AS患者血清TNF-α、IL-17α水平，減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)于炎癥介導(dǎo)的異常骨化可能具有抑制作用。表沒食子兒茶素沒食子酸是從茶葉中分離得到的兒茶素類單體，郭洪録等［42］研究證實(shí)，表沒食子兒茶素沒食子酸通過調(diào)整Th1/Th2免疫平衡，進(jìn)而抑制軟骨細(xì)胞凋亡，維持骨代謝平衡。

綜上所述，中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應(yīng)，在AS的早期采用中醫(yī)藥治療，可以改善患者免疫，抑制炎癥反應(yīng)，減少AS患者早期的骨量流失，維持骨代謝平衡，延緩病情進(jìn)展。

4 小 結(jié)

中醫(yī)藥可通過抑制病理性成骨活動(dòng)、延緩破骨活動(dòng)、調(diào)節(jié)免疫異常和炎癥反應(yīng)，維持骨代謝的平衡，進(jìn)而延緩AS的進(jìn)程。但目前中醫(yī)藥通過調(diào)控骨代謝防治AS的機(jī)制亦未完全闡明，例如中醫(yī)藥能否通過調(diào)節(jié)異常減弱的成骨或破骨活動(dòng)防治AS仍需進(jìn)一步探討。此外，中醫(yī)藥治療AS仍缺乏大樣本的臨床試驗(yàn)，且中藥有效成分治療AS的深層次機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

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收稿日期：2023-07-26；修回日期：2023-09-11