王宏坤教授運用經方處理唑來膦酸不良反應的經驗

任博文 杜旭召 史棟梁 郭中華 鄧素玲

【摘 要】 骨質疏松癥已成為中老年常見的骨骼代謝性疾病，其發病率較高，而關注度和治療率較低，唑來膦酸是抗骨質疏松藥理活性最強的藥物，在臨床上應用較廣泛，但存在的不良反應較多，包括流感樣反應、消化道反應、低血鈣表現、腎功能損傷、心律失常等，且多數反應偏急促和峻猛。結合王宏坤教授的經驗，總結通過中醫辨證應用經方處理諸類不良反應，以期彌補中醫藥干預臨床上應用唑來膦酸注射液所發生不良反應的缺失，為中醫藥治療諸類不良反應提供新的思路。

【關鍵詞】 骨質疏松；唑來膦酸；不良反應；經方；經驗；王宏坤

王宏坤教授是全國老中醫藥專家學術經驗繼承第二批指導老師，河南省中醫藥青苗人才培養項目指導老師，河南中醫事業終身成就獎獲得者。致力于中醫骨傷科臨床一線工作近六十年，擅長運用“四診”“八綱”辨證治療中醫骨傷類疾病。

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）作為一種全身性代謝性疾病［1］，發病率較高，是中老年最常見的骨骼疾病［2］。其危害較重，尤其是髖關節骨折，致殘率和致死率達42%［3］。故OP的防治尤其重要，目前治療本病的藥物種類較多，其中唑來膦酸（ZOL）是抗OP藥理活性最強的藥物，且療效顯著，臨床應用廣泛［4］。但ZOL應用時不良反應發生率也較高，其中多數不良反應呈急性發作，表現迅猛，對于患者來說望而生畏，降低了治療OP有效率。

王宏坤教授對OP治療經驗豐富，認為不僅要治療OP，也要兼顧其藥物的不良反應，還要重視患者的基礎疾病。目前臨床上處理ZOL的不良反應多存在滯后性，而且一些處理方法與治療相悖，如針對流感樣反應的處理，一般選用非甾體抗炎藥或激素類藥物等［5］，均存在胃腸道、心血管及肝腎功能的危害。王宏坤教授針對ZOL應用時發生不良反應的特點，將其歸納為幾類，主要有流感樣反應、消化道反應、低血鈣表現、腎功能損傷、心律失常等；通過不同癥狀的辨識，運用四診八綱辨證，采用經方防治，效果顯著，且相對安全?，F將王宏坤教授運用經方處理ZOL引起的急性不良反應的經驗總結如下。

1 常見不良反應

1.1 流感樣反應 流感樣反應是ZOL應用后最常見的反應，主要表現為寒戰、發熱、頭痛、乏力、四肢肌肉酸痛、關節痛等［6］，發生率最高，REID等［7］報道約為37.8%，DICUONZO等［8］認為，可能是由于ZOL抑制法尼基焦磷酸合成酶，致香葉基焦磷酸（IPP）和二甲基丙烯焦磷酸酯（DMPP）堆積，刺激T細胞活化、增殖，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-6（IL-6），介導和激發炎癥反應而引起的［9］。

從中醫學角度分析，其癥狀屬于熱證，但多數患者并沒有明顯的汗出表現，脈象雖洪，但熱退后明顯轉化成弱脈，又有乏力表現，故其所表現的熱證并非真實熱，亦非傷寒在表的熱證，不能辛涼之劑解之?！秱摗吩唬骸皞呷眨l熱微惡寒，支節煩疼，微嘔，心下支結，外證未去者，柴胡桂枝湯主之。”其描述的癥狀與ZOL引起的不良反應類似，盡管前者是藥物引起的急性炎性反應，后者是傷寒未見，入少陽經而引起的，但王宏坤教授從癥狀入手，結合虛實表里辨證，對于此類流感樣反應的急性處理多運用柴胡桂枝湯加減。此方取小柴胡湯、桂枝湯各半量，為少陽、太陽表里雙解之輕劑。桂枝湯調和營衛，解肌辛散，以治太陽之表，小柴胡和解少陽，宣暢樞機，以治半表半里。應用時柴胡劑量偏大，一般20～25 g，突顯其解肌作用［10］，盡快緩解四肢肌肉酸困疼痛；同時加入葛根解肌退熱，黃芩疏散外熱，共助柴胡解肌散邪，宣瀉內熱之功。桂枝、白芍調和營衛，半夏、生姜降逆和胃，人參、大棗扶助正氣。共用疏通氣機，熱邪以出，肌痛得解，脾胃不傷，為祛邪而不傷正之劑。而對于一些素體脾胃虛弱的患者，或可加入白術、神曲，既有護胃扶正之效，又有解表熱之功。臨床中應用可明顯減少流感樣反應的痛苦，縮短其反應的時間。

1.2 消化道反應 相對于口服的雙膦酸鹽類藥物，靜脈應用的ZOL消化道反應發生率較低，但仍存在，主要表現為惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食等。西醫學多應用止吐、通便、止瀉、保護胃黏膜類藥物對癥處理，一般急性胃腸道反應會有緩解，但部分患者遺留有胃腸道的不適癥狀，尤其對于既往存在消化系統疾病的人群，此類癥狀或比較明顯，或遷延時間較長。其原因可能是一過性的急性炎性反應對消化系統的刺激，導致胃腸功能失常，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”。

王宏坤教授認為，出現這一系列胃腸道癥狀主要是胃腸道功能失司所致，故恢復脾胃的生理功能尤其重要。脾主運化升清，胃主通降，脾胃互用，氣機調暢，則生命運動正常，故恢復脾胃功能，當理脾胃氣機；同時“土旺則四時不受邪”，所以通補兼顧調理脾胃之性［11］。王宏坤教授多選用半夏厚樸湯處理諸癥，厚樸、半夏下氣除滿，茯苓、生姜健脾補虛，蘇葉寬中行氣，同時半夏與生姜配伍，取小半夏湯之意，為嘔家之要方。全方以通為主，以補為輔，又順脾胃功能行通之法，共達行氣散結，降逆化痰、和胃止嘔之效。臨證使用時，便秘者加麻仁，腹痛、腹瀉者加肉豆蔻、白芍，納呆者加神曲。

1.3 低鈣血癥 低鈣血癥的發生一般在ZOL應用10 d內，多數無明顯反應，可通過實驗室檢查發

現［12］。這一反應可能與ZOL的作用機制密切相關，當骨轉化快速地起效，使鈣在骨質中沉淀，引起血鈣減低［13］。考慮到這一因素，臨床上建議患者在應用前完善血鈣、血磷及羥基維生素D的檢查，并積極足量補充鈣劑及維生素D。王宏坤教授應用ZOL治療OP時尤其重視血鈣的水平，OP患者本身多存在鈣的攝入或吸收不足，故在應用ZOL時更容易出現低血鈣現象。低鈣血癥主要表現為小腿抽筋、四肢抽搐，甚至昏迷；對于抽搐、四肢攣急等嚴重表現，及時合理、充足的補充鈣劑一般會緩解，但仍有部分患者的小腿抽筋無法完全緩解，且是最常見的臨床表現。王宏坤教授多選用《傷寒論》中芍藥甘草湯加減治療，其方主治拘攣急迫之癥，“腳攣急”通過芍藥甘草湯以復其陰，使腳攣急者得以復伸［14］。低血鈣反應引起的小腿抽筋表現正與“腳攣急”不謀而合。方中芍藥酸收苦泄，和營斂陰，“肝主筋”，所以芍藥的養血柔肝即為柔筋止痛，大劑量應用時可緩解筋脈的拘急、痙攣。甘草和中緩急，補養氣血，與芍藥配伍有酸甘化陰、調和肝脾、柔筋止痛的作用，治血不榮筋之拘攣抽搐、筋骨疼痛諸癥。在芍藥和甘草的基礎上，一般加補血養血之品，以當歸、雞血藤最常用，有補血養血活血之效，增加養血柔筋的功效，又使補而不滯；再加鎮靜平肝之藥，如煅龍骨、煅牡蠣，以緩解抽搐痙攣等癥狀，同時此類藥物主要成分為鈣鹽［15］，可有效緩解低血鈣的病因；最后加入引經通脈之藥，如川牛膝、通草，引藥下行，通而不痹。

1.4 腎功能損傷 ZOL的應用對患者腎功能有嚴格的要求，肌酐清除率 > 35 mL·min-1是其必要條件，由于約39%的ZOL不經過體內代謝以原型在24 h內經腎臟排出，故需要良好的腎臟代謝基礎。一般很少患者會出現腎功能損傷的表現，且需要實驗室檢查才能發現，以肌酐水平升高為主［12］，但對于存在慢性腎病或潛在腎功能損傷的患者，尤需重視；LAN等［16］研究表明，ZOL的腎損傷可能因谷胱甘肽生物合成和三羧酸循環紊亂引起產氧過度、氧化應激及細胞炎癥所致。

王宏坤教授結合“下焦如瀆”的生理功能，應用豬苓湯治療腎功能損傷的患者。腎屬下焦，當以疏通［17］，ZOL應用時更需要腎良好的疏通功能?！秱s病論》曰：“脈浮發熱，渴欲飲水，小便不利者，豬苓湯主之?！睆堉倬岸嘤么朔街委熇锾摕岷喜⑺畬嵧ｏ嬜C，其治則完美體現了腎的疏通?！秱摋l辨》闡述，豬苓、茯苓從陽而淡滲，阿膠、滑石滑澤以滋潤，澤瀉咸寒走腎以行水。水行則熱泄，恰當地緩解了ZOL應用后出現的發熱；滋潤則渴除，藥物應用時發熱所引起的津傷，通而不瀉過，補而不臃甚?，F代藥理研究表明，豬苓湯有明顯修復腎小管上皮細胞損傷、促進再生、減少腎損傷、保護腎功能的作用［18］。

1.5 心律失常 ZOL引起心律失常的發生存在爭議，莊華烽等［19］研究認為，使用ZOL對于早期心律失常的發生沒有明顯的影響。但有報告指出使用ZOL后有心律失常事件，如房顫的發生［20］。臨床上觀察發現，應用ZOL后出現心律失常的患者多數存在基礎的心血管疾病，且主要表現為心動過速，甚至出現房顫，這可能與ZOL應用后出現急性炎癥反應有關，體溫升高、全身疼痛增加了心肌耗氧量，從而引起心臟的應激反應［9］，一般以休息、吸氧或對癥治療處理。

王宏坤教授從《傷寒論》“傷寒，脈結代，心動悸，炙甘草湯主之”中受啟發，結合其證因傷寒汗、吐、下或失血后，或雜病陰血不足，陽氣不振所致。而ZOL急性炎癥反應后的津液虧損、精神不振正是陰血不足，血脈失養，陽氣不振，溫養不能的表現。故可應用炙甘草湯滋心陰，養心血，益心氣，溫心陽，以復脈定悸［21］。方中以麻仁、阿膠、麥冬、地黃之甘，潤經益血，復脈通心也；以人參、甘草、大棗之甘，補不足之氣；桂枝、生姜之辛，益正氣。王宏坤教授經驗性再加少量甘松、葛根，兩藥性辛甘，有輕揚升發之功，兼顧理氣，可協調炙甘草湯的甘補之膩。同時甘松有較強的抗心律失常、保護心肌細胞及抗氧化的作用［22］。葛根可改善心腦血管疾病，有效改善心臟收縮舒張功能，減輕心肌損傷，降低缺血的發生率［23］，更加穩定心率。

2 病案舉例

患者，女，63歲，2022年9月6日初診。以腰脊背部疼痛2年，伴雙下肢抽筋2個月為主訴。癥見：神志清，精神一般，脊背部疼痛，腰膝酸軟，活動受限，行走緩慢，雙下肢抽筋，伴全身乏力，胃脘部時有隱痛，納差，眠一般，二便可。舌淡紅，苔薄白，脈細弱。既往史：2019年因乳腺癌在外院行手術切除。有慢性胃炎病史，間斷性藥物控制。無過敏史。體格檢查：腰背部廣泛壓痛，叩擊痛明顯，輕微后凸畸形，四肢無明顯神經癥狀，生理反射存在，病理征未引出，雙下肢肌力Ⅴ級。骨密度測定：腰椎T值-3.5，骨密度0.66 g·cm-2。實驗室檢查：肌酐38 μmol·L-1（肌酐清除率86 mL·min-1），血鈣2.21 mmol·L-1，血磷1.03 mmol·L-1，25-羥

基維生素D 15.2 ng·mL-1，Ⅰ型前膠原氨基末端肽（PⅠNP）46.21 ng·mL-1，血清Ⅰ型膠原交聯C-末端肽（β-CTX）0.57 ng·mL-1。西醫診斷：重度骨質疏松。中醫診斷：骨痿（肝腎虧虛證）。

治療：碳酸鈣D3片600 mg，每日1次，口服；阿法骨化醇片0.5 μg，每日1次，口服。ZOL注射液5 mg，靜脈滴注（靜脈滴注時間不能少于30 min），生理鹽水注射液500 mL，靜脈滴注（水化）。并囑患者ZOL注射液應用后3 d內飲水量每日 > 1500 mL。應用ZOL注射液當天17：00，患者出現發熱，體溫37.4 ℃，肌肉稍有酸困疼痛、頭痛，囑其多飲水，同時啟動我院中藥急煎制度，給予柴胡桂枝湯加減，具體方藥：柴胡24 g、黃芩10 g、葛根20 g、清半夏12 g、黨參10 g、炙甘草10 g、桂枝15 g、白芍15 g、焦神曲10 g、白術20 g、生姜10 g、大棗10 g。水煎400 mL。2 h后患者體溫38.6 ℃，肌肉酸困疼痛、頭痛、關節痛加重，伴寒戰、乏力，精神差，給予上述中藥湯劑400 mL，22：30時，復測體溫37.3 ℃，汗出，肌肉酸困疼痛、關節疼痛較前緩解，頭痛仍不適，入眠。第2天晨起時體溫37.0 ℃，無明顯汗出，肌肉稍酸困疼痛、關節稍疼痛，頭痛較前緩解。繼續服用上方2 d，第2天下午體溫36.4 ℃，肌肉、關節、頭部疼痛基本消失，且3 d內未再出現急性炎癥反應。

按語：此案例為骨痿，屬于OP，ZOL注射液作為一種行之有效藥物，首次應用后出現流感樣反應幾率較大，且患者本身存在消化系統疾病，體型消瘦，胃腸道功能較弱，其氣虛，邪易湊，導致表現急促、駿猛，ZOL注射液應用7 h左右出現流感樣反應，經王宏坤教授指導，給予柴胡桂枝湯加減應用，其方重用柴胡，調和少陽、解肌退熱，緩解四肢關節、肌肉酸困疼痛，疏通熱邪外達；葛根解肌退熱，黃芩疏散外熱，助柴胡解肌散邪，宣瀉內熱之功；桂枝、白芍調和營衛，半夏、神曲、生姜和脾胃，黨參、白術、大棗扶助正氣，甘草調和諸藥。此方強調整體觀念，即兼顧流感樣反應，又有小半夏湯之義，防治胃腸道反應引起的惡心不適，再加白術、神曲，健脾和胃，“見肝之病、知肝傳脾、當先實脾”，更好地減少胃腸道等問題。其安全性高、療效顯著，退熱且護脾胃之氣，縮短急性流感樣反應的時間，減少其退熱后乏力、納差、精神差等癥狀的發生。尤其針對老年多病患者，減輕了非甾體抗炎藥應用時對胃腸道的不良刺激。其實，在臨床上也不乏用此方加減預防性用藥，以緩解其急性炎癥反應的發生。

3 小結及展望

ZOL作為臨床上防治OP的常用藥物，效果確切，臨床應用中出現的不良反應比率較高，程度較重，而且主要針對的是老年人群，需更加重視；ZOL應用時不良反應的機制尚待研究，西醫以對癥治療為主，或因其發生較急迫，中醫藥處理的方式比較少見。結合王宏坤教授經驗，也依賴于我院中藥急煎制度的有效執行，滿足中醫藥急癥處理的客觀條件，使中醫藥對急癥的處理并不局限，且安全性及療效肯定。同時，王宏坤教授認為，可以結合患者基礎疾病、用藥經歷及體質等綜合分析、辨證，應用合理的中藥方劑對ZOL的不良反應進行預見性的干預，亦可有效避免減輕諸類不良反應，達到未病先防的目的。

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收稿日期：2023-09-10；修回日期：2023-10-26