血清中補體因子B、TLR4對妊娠期糖尿病患者發生子癇前期風險的預測價值

陳曉雯 段怡

糖尿病是全球范圍內的一種常見慢性代謝性疾病,其發病率呈現逐年增加趨勢[1]。妊娠期糖尿病是指孕婦在妊娠期間出現的葡萄糖耐量受損或明顯高血糖水平的一種特殊類型糖尿病,由于孕期的代謝紊亂可能會導致一系列并發癥,嚴重影響母嬰健康[2]。子癇前期是一種在妊娠期間常見的高血壓疾病,其特征是孕后20周左右出現高血壓,并伴有蛋白尿及其他器官功能異常,如果不及時處理,子癇前期可能會進展為子癇,使孕婦出現抽搐、昏迷等嚴重癥狀,嚴重時甚至會危及母嬰生命[3]。而近年來大量研究發現,妊娠期糖尿病患者發生子癇前期的風險相較于正常孕婦會增加,這可能與妊娠期糖尿病患者代謝紊亂引起的高血壓、血管內皮功能異常以及炎癥反應等因素有關,因此,對于妊娠期糖尿病患者,及時進行風險評估并采取相應的預防措施非常重要[4]。補體因子B是補體系統中重要的組分,參與了免疫反應和炎癥反應過程,研究表明,血清中補體因子B的水平在妊娠期糖尿病患者中明顯升高,與子癇前期的風險密切相關,補體因子B的增加可能會引起炎癥反應和免疫系統的異常激活,從而導致子癇前期的發生[5]。而Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)是一種重要的炎癥感受器,廣泛存在于免疫細胞和非免疫細胞上,研究發現,在妊娠期糖尿病患者中,TLR4的表達也顯著增加,TLR4的異常激活會誘導炎癥反應,并導致孕婦發生子癇前期[6]。由此可見,補體因子B、TLR4可能成為預測妊娠期糖尿病患者發生子癇前期的一個重要標志物。因此,本研究旨在探討血清中補體因子B和TLR4的水平與妊娠期糖尿病患者發生子癇前期的關系,并評估其作為預測標志物的價值,以期為妊娠期糖尿病患者的管理和預防提供新的思路和方法。

對象與方法

1.研究對象:2022年5月至2023年5月,從就診本院的妊娠期糖尿病患者中選取100例作為研究組,年齡為22～39歲,孕周為22～37周;另選同期就診的100例健康妊娠患者作為對照組,年齡為21～38歲,孕周為21～36周;研究組兩組患者年齡、孕周等一般資料無明顯差異,具有可比性。見表1。

表1 研究組及對照組臨床資料對比

納入標準和排除標準:(1)納入標準。經本院確診為妊娠期糖尿病且單胎妊娠的患者;年齡>18歲女性;簽署同意書的患者。(2)排除標準。合并惡性腫瘤的患者;已知有糖尿病病史或在妊娠前被診斷為糖尿病的患者;在任何妊娠時期出現重度高血糖癥狀(如多尿、多渴、體重下降明顯)的患者;合并內分泌紊亂的患者;合并嚴重心、肝、腎等器官損傷的患者;合并遺傳性疾病、子宮發育異常等疾病的患者;合并嚴重神經系統疾病及精神病的患者。

2.判定標準及檢測方法:妊娠期糖尿病判定標準[7]為空腹血糖大于或等于92 mg/dL(5.1 mmol/L)但小于126 mg/dL(7.0 mmol/L);1 h口服75克葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)后血糖大于或等于180 mg/dL(10.0 mmol/L)但小于200 mg/dL(11.1 mmol/L),或2 h血糖大于或等于153 mg/dL(8.5 mmol/L)但小于200 mg/dL(11.1 mmol/L),符合其中一條即為妊娠期糖尿病。

(1)子癇前期判定標準[8]:24 h尿蛋白定量大于等于300 mg或是尿蛋白/肌酐比例大于等于0.3,且收縮壓大于等于140 mmHg和/或舒張壓大于等于90 mmHg,至少在兩次測量間隔4 h內檢測到即為子癇前期。按照有無子癇前期將研究組分為無子癇前期組68例,有子癇前期組32例。

(2)子癇前期程度評價[8]:①輕度:收縮壓為140～159 mmHg,舒張壓為90～99 mmHg,尿蛋白量300～999 mg/24 h,無明顯臨床癥狀;②中度:收縮壓為160～179 mmHg,舒張壓為100～109 mmHg,尿蛋白量1～2 g/24 h,出現部分臨床癥狀,如頭暈等;③重度:收縮壓≥180 mmHg,舒張壓≥110 mmHg,尿蛋白量≥2 g/24 h,出現頭痛、視覺障礙、腹痛等嚴重臨床癥狀。按照不同程度將研究組中合并子癇前期的患者分為輕度組12例,中度組11例,重度組9例。

(3)血清指標檢測:清晨空腹采集患者靜脈血5 mL,靜置30 min后,在4℃、3 000 r/min的條件下離心10 min,取上清液,用酶聯免疫吸附測定法(試劑盒購自上海雅酶生物醫藥科技有限公司)檢測補體因子B水平,用Accuri C6型流式細胞儀(上海實維實驗儀器技術有限公司)檢測TLR4水平。

3. 統計學處理:采用GraphPad Prism8.0進行統計分析,組間比較采用t檢驗,描述采用均數±標準差;臨床計量資料符合正態分布及方差齊性,各組比較采用單因素方差分析,二元Logistic回歸分析評估發生妊娠期糖尿病-子癇前期的風險因素,繪制受試者工作特征(ROC)曲線分析預測價值,P<0.05表示差異有統計學意義。

結果

1.對照組及研究組血清中補體因子B、TLR4水平比較:與對照組相比,研究組血清中補體因子B、TLR4水平明顯升高,組間差異具有統計學意義,見表2。

表2 各組中血清補體因子B、TLR4水平比較(M±SD)

2. 有無子癇前期患者血清中補體因子B、TLR4水平比較:與無子癇前期組相比,有子癇前期組血清中補體因子B、TLR4水平明顯升高,組間差異具有統計學意義,見表3。

表3 研究組有無子癇前期患者血清補體因子B、TLR4水平比較(M±SD)

3. 不同程度子癇前期患者血清中補體因子B、TLR4水平比較:與輕度組相比,中度組、重度血清中補體因子B、TLR4水平明顯升高,且重度組明顯高于中度組,組間差異均有統計學意義,見表4。

表4 有子癇前期組不同程度子癇前期患者血清中補體因子B、TLR4水平比較(M±SD)

4.二元Logistic回歸分析:二元Logistic回歸分析結果顯示,血清中補體因子B、TLR4均為妊娠期糖尿病患者發生子癇前期的風險因素,見表5。

表5 二元Logistic回歸分析

5. ROC分析:血清補體因子B檢測的AUC為0.736,血清TLR4為0.697,聯合為0.845,見表6,圖1。

圖1 ROC曲線

表6 ROC分析

討論

妊娠期糖尿病是一種在懷孕期間發生的糖尿病,是孕期婦女常見病癥。全球范圍內的數據顯示,大約有15%至20%的孕婦患有妊娠期糖尿病[9]。子癇前期同樣是一種在全球范圍內是相對常見的妊娠并發癥。根據世界衛生組織數據,全球每年有約200萬孕婦患上子癇前期[10]。無論是妊娠期糖尿病還是子癇前期都不僅會對孕婦本身的健康產生負面影響,還可能導致胎兒和新生兒的并發癥,從而對母嬰的健康及生命造成嚴重威脅[11]。且近年來研究發現,妊娠期糖尿病會增加患子癇前期的風險,如果不及時處理,可能加重母嬰不良結局,因此,早期風險評估和積極干預管理至關重要,可降低子癇前期及其相關并發癥的發生率,保護母嬰的健康[12]。然而,目前關于補體因子B、TLR4在妊娠期糖尿病患者中預測子癇前期風險的研究還比較有限,故本文存在一定創新性,所以本文就血清中補體因子B、TLR4對妊娠期糖尿病患者發生子癇前期風險的預測價值進行研究探討,為臨床應用血清標志物診斷提供思路及理論依據,為妊娠期糖尿病患者子癇前期的預測和干預提供新的理論基礎和臨床參考。

研究表明,妊娠期糖尿病患者的胰島素抵抗和炎癥因子增加可能會導致內皮功能異常,進而引起血管收縮和高血壓;此外,妊娠期糖尿病患者體內的激素和脂質代謝紊亂也可能促進炎癥反應的發生,從而加劇子癇前期的風險[13]。補體是一組蛋白質,在免疫炎癥反應中起著重要的作用,補體因子B是補體系統中的一種成分,是通過酶切反應激活補體的重要因子之一,對免疫炎癥反應的調節和抗微生物防御起到關鍵作用[14]。有研究顯示,補體因子B的活化可能通過多個途徑參與妊娠期糖尿病和子癇前期的發生,首先,補體因子B的活化可以引起炎癥反應,導致胰島素抵抗和胰島β細胞功能異常,從而導致妊娠期糖尿病的發生;其次,補體因子B的活化還可導致血管內皮細胞的損傷和血小板活化,進而促進高血壓和子癇前期的發展[15]。TLR4是一種由人類TLR4基因編碼的蛋白質,可通過其胞外結構域識別脂多糖并啟動信號級聯,從而激活免疫炎癥反應,TLR4的激活對于宿主抵御細菌感染至關重要,但過度或延長的TLR4信號傳導可導致慢性炎癥和組織損傷[16]。有研究結果表明,TLR4可能參與了妊娠期糖尿病和子癇前期的發生過程,TLR4的激活可以導致炎癥反應和細胞凋亡,并影響胰島素敏感性和胰島素分泌,此外,TLR4的活化還可以誘導血管內皮細胞損傷和血管收縮,從而導致高血壓[17]。由此可見,補體因子B、TLR4可能在妊娠期糖尿病和子癇前期的發展中發揮重要的調節作用,進一步的研究可以更好地理解補體系統在這些妊娠并發癥中的作用機制,為預防和治療提供新的靶點。本文結果顯示,與對照組相比,研究組血清中補體因子B、TLR4水平明顯升高;與無子癇前期組相比,有子癇前期組血清中補體因子B、TLR4水平明顯升高;與輕度組相比,中度組、重度血清中補體因子B、TLR4水平明顯升高,且重度組明顯高于中度組。呂靖等[18]研究顯示,補體C水平3在子癇前期患者中顯著升高,對子癇前期有較高的診斷價值;王玲[19]研究發現,血清TLR4水平在子癇前期患者中顯著升高,可能參與了子癇前期的發病過程。本研究與上述報道類似,表明了妊娠期糖尿病發生子癇前期的患者血清補體因子B、TLR4水平升高,且說明血清中補體因子B、TLR4水平與妊娠期糖尿病發生子癇前期密切相關。分析原因可能是:(1)免疫系統異常。妊娠期糖尿病和子癇前期都與免疫系統的異常活化有關,補體因子B和TLR4是免疫系統中的關鍵調節因子,它們的異常活化可能導致免疫系統的過度激活和炎癥反應的增強,從而增加了妊娠期糖尿病發生子癇前期的風險;(2)炎癥反應。妊娠期糖尿病和子癇前期都與慢性炎癥反應的增加有關,補體因子B和TLR4的異常活化可以促進炎癥因子的釋放,引起炎癥反應的增強,在妊娠期糖尿病發生子癇前期的過程中發揮重要的作用;(3)組織損傷。妊娠期糖尿病和子癇前期都與胎盤組織的異常損傷有關,補體因子B和TLR4的異常活化可以導致胎盤組織的炎癥、纖維化和血管損傷,進而導致妊娠期糖尿病發生子癇前期的風險增加;(4)內分泌失衡。妊娠期糖尿病和子癇前期都與內分泌系統的失衡有關,補體因子B和TLR4的異常活化可以干擾胰島素信號通路和激素的平衡,從而導致胰島素抵抗和糖代謝異常,增加妊娠期糖尿病發生子癇前期的風險。

國內外研究表明,血清中的補體因子B和TLR4在妊娠期糖尿病并發子癇前期患者中明顯增高,與疾病的發生和發展密切相關[20-21]。由此可見,血清補體因子B、TLR4水平可能成為預測妊娠期糖尿病發生子癇前期的有效指標。本研究發現,二元Logistic回歸分析結果顯示,血清中補體因子B、TLR4均為妊娠期糖尿病患者發生子癇前期的風險因素;血清補體因子B檢測的AUC為0.736,血清TLR4為0.697,聯合為0.845。李柯瑾等[22]研究發現,補體因子B在妊娠期糖尿病并發子癇前期患者中水平顯著升高,是妊娠期糖尿病患者發生子癇前期的危險因素,具有預測價值,這與本文結果類似。這說明補體因子B、TLR4對妊娠期糖尿病患者發生子癇前期具有預測價值。分析原因可能是,補體因子B和TLR4參與調節炎癥反應和免疫應答的功能,其水平的升高與免疫系統的異常激活、炎癥過程的參與以及糖尿病相關的代謝異常密切相關。然而,需要進一步的研究來驗證這些發現,并確定其在臨床實踐中的應用價值。

綜上所述,血清中補體因子B、TLR4是妊娠期糖尿病患者發生子癇前期的風險因素,對妊娠期糖尿病患者發生子癇前期具有預測價值。但本文研究仍然存在一定局限性,比如本次研究對其他指標沒有進行探討等,在以后的實驗中會逐步完善研究,以期為臨床診斷提供更全面的診療依據。