王敏 李丹 孫麗娜 馬帥

濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)是除彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)之外在成年人中最常見的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)之一,FL起源于淋巴結(jié)或淋巴組織的生發(fā)中心細(xì)胞,是最常見的惰性NHL之一,約占惰性NHL的8.1%～23.5%[1],且存在逐年增加的趨勢。FL患者臨床表現(xiàn)不具有典型性,常無任何癥狀,不易察覺,且病程較長?，F(xiàn)將本院1例妊娠期間合并出現(xiàn)FL的患者情況報道如下。

病歷資料

患者,女,32歲,因停經(jīng)37周,要求待產(chǎn),于2022年3月26日入院。5 d前患者于本院常規(guī)孕檢,體溫36.6℃,脈搏90 次/分,呼吸16 次/分,血壓103/80 mmHg。查體:全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。產(chǎn)科情況:宮底高度32 cm,腹圍100 cm,胎心率148 次/分,無宮縮,胎方位:LOA(左枕前)。?骨盆外測量:髂棘間徑:23 cm,髂嵴間徑25 cm,髂恥外徑18 cm,坐骨結(jié)節(jié)間徑8.5 cm,恥骨弓角度90°。內(nèi)診:宮頸位置朝后,質(zhì)中,宮頸管未消退,宮口未開,S>-3 胎膜未破。完善血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù)12.1×109/L,中性粒細(xì)胞百分比79%,中性粒細(xì)胞計數(shù)8.2×109/L,紅細(xì)胞計數(shù)3.61×1012/L,血紅蛋白含量111g/L,血小板計數(shù)170×109/L,凝血肝腎功能未見異常,血清CA125、CA199、HE4正常,免疫常規(guī)、病毒抗體均為陰性。

臨床初步診斷為:孕1產(chǎn)0,孕37周,縱產(chǎn)式 LOA待產(chǎn),子宮肌瘤左側(cè)卵巢囊腫盆腔包塊?；颊攥F(xiàn)已孕足月,合并左側(cè)卵巢囊腫、盆腔包塊,患者及家屬強烈要求行剖宮產(chǎn)終止妊娠同時術(shù)中明確腫塊性質(zhì),遂于2022年3月29日行手術(shù)治療,術(shù)中先行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù),娩出1男性健康活嬰。于子宮前壁見外凸子宮肌瘤結(jié)節(jié),質(zhì)硬,光滑。

探查雙側(cè)附件:左側(cè)卵巢囊腫粘連于子宮左后壁,致密,左側(cè)輸卵管及右側(cè)附件未見明顯異常。與家屬溝通后行子宮肌瘤核除術(shù)、左側(cè)卵巢囊腫剝除。繼續(xù)探查盆腔深處,發(fā)現(xiàn)左右髂血管區(qū)、腹主動脈周圍直腸、乙狀結(jié)腸系膜內(nèi)可觸及多個聚集成團的腫物,似淋巴結(jié),最大直徑約6 cm,于乙狀結(jié)腸系膜表面切開,取病理組織約2 cm,送檢快速病理回報:(腸系膜)惡性腫瘤,進一步除外淋巴造血系統(tǒng)等疾病。與家屬溝通后,決定待術(shù)后病理結(jié)果回報后再進行下一步治療。

術(shù)后病理:(子宮)平滑肌瘤,伴紅色變性;(左側(cè))子宮內(nèi)膜樣囊腫;(腸系膜腫物)惡性非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤,結(jié)合免疫組化染色結(jié)果及形態(tài)學(xué)特征考慮為濾泡性淋巴瘤(3A級),濾泡亞型。

免疫組化染色結(jié)果:CK(AE1/AE3)(-)、Vimentin(+)、LCA(+)、CD20(+)、PAX-5(+)、CD3(+)、CD21(FDC+)、CD10(+)、Bcl-6(+)、Bcl-2(+)、Ki67(陽性率50%)、CD5(+)、CyclinD1(-)、MUM1(-)、MYC定量(陽性率10%)、EBER(-)、TdT(-)、CD99(-)?；颊咝g(shù)后第4天,一般狀態(tài)良好,各項生命體征平穩(wěn),患者及家屬要求出院于相關(guān)科室進行下一步治療?，F(xiàn)患者就診于腫瘤血液科行利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺的治療方案,狀態(tài)可,繼續(xù)隨訪中。

討論

1.FL的定義:FL常侵犯淋巴結(jié)、外周血、骨髓和脾,是一類起源于生發(fā)中心B細(xì)胞的淋巴造血組織惡性腫瘤。目前該病的發(fā)病生理機制尚不明確,有學(xué)者稱遺傳學(xué)異常突變和信號傳導(dǎo)通路失調(diào)是其發(fā)生的重要原因。多見于中位年齡為50～60歲的老年人,男女發(fā)病比例大致相等,以Ⅲ期或Ⅳ期晚期病例多見[2]。本例患者發(fā)病僅有32歲,與現(xiàn)有文獻報道存在不一致。該病進展緩慢,容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,中位生存期可達10年。約有4%的惰性FL患者在治療過程中出現(xiàn)病理類型的變異,可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂星忠u性的B細(xì)胞淋巴瘤,其中以FL轉(zhuǎn)化為DLBCL臨床最為多見。大部分FL患者即使經(jīng)治療后,也會出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)化。約有20%的FL患者屬于復(fù)發(fā)/難治性FL,患者的生存期極短,生存時長隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增加而顯著下降。

2.FL的分級:FL的分級包括1A、2A、3A和3B級,主要依據(jù)的是淋巴中心母細(xì)胞數(shù)量。其中惰性淋巴瘤包含1-2級和部分3A級,病情進展較為緩慢;分級為3B級者病灶則具有明顯侵襲性,按照DLBCL的治療策略管理[3]。目前國際上對于3A級淋巴瘤患者的管理持有]不同聲音,中國現(xiàn)有指南指出3A級和3B級FL患者臨床治療預(yù)后相似[4]。

3.FL的臨床表現(xiàn):FL臨床癥狀不典型,僅表現(xiàn)為全身多處無痛性淋巴結(jié)腫大,多數(shù)患者自述無明顯其它不適。腫大淋巴結(jié)主要集中在頸部、腋窩部及腹股溝處。發(fā)生大B細(xì)胞轉(zhuǎn)化的FL患者可出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗或體重減輕等癥狀,LDH指標(biāo)出現(xiàn)升高,這部分患者疾病進展迅速,常需接受高強度的治療。轉(zhuǎn)化為DLBCL的這部分患者,在治療上更棘手,常出現(xiàn)多重耐藥及復(fù)發(fā),患者的生存質(zhì)量大大降低。對于這部分患者采用來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗的治療方案,使患者的生存率得到明顯提高,藥物耐受性良好且副作用輕微。FL病理組織上表現(xiàn)為由淋巴濾泡中心母細(xì)胞和濾泡中心細(xì)胞組成[5],腫瘤細(xì)胞緊密相連,形態(tài)如淋巴濾泡樣生長,套細(xì)胞區(qū)缺如,正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)被破壞,濾泡星空樣的外觀和極性消失。

4.FL的治療:針對FL的治療,中國專家共識指南建議對于早期FL盡早啟動治療,將明顯改善患者的預(yù)后結(jié)局,提高患者的生存質(zhì)量;對于晚期FL患者應(yīng)根據(jù)自身狀況,個體化的選擇治療方案。推薦采用利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺或利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀的免疫化療方案,同時輔助采取利妥昔單抗單藥維持治療。FL治療的難點主要集中在復(fù)發(fā)/難治性FL患者,目前針對此類患者尚無最佳治療方案。研究的熱點集中在新型免疫治療及新型靶向藥物[6]對于復(fù)發(fā)/難治性FL患者的探討。關(guān)于復(fù)發(fā)/難治FL的靶向藥物美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦采用來那度胺、EZH2抑制劑和PI3K抑制劑[1]。

5.FL的預(yù)后:FL在預(yù)后方面具有高度異質(zhì)性,影響預(yù)后的因素包括受累患者的年齡、淋巴結(jié)的大小、臨床分期、HGB<120 g/L、病理分級、骨髓侵犯等。臨床指標(biāo)預(yù)后模型包括FL國際預(yù)后指數(shù)(follicular lymphoma LPI,FLIPI)-1、FLIPI-2及PRIMA-PI,分子學(xué)模型包括POD24-PI和m7-FLIPI。相比于FLIPI,m7-FLIPI對于高危FL能夠更加精準(zhǔn)的預(yù)測患者的預(yù)后。隨著抗CD20單克隆抗體的臨床應(yīng)用,FLIPI-2的臨床預(yù)后評分明顯優(yōu)于FLIPI-1,且對治療結(jié)果具有高度預(yù)測價值[1]。年齡是影響淋巴瘤患者預(yù)后的另一個重要因素,隨著年齡的增長,疾病的侵襲性更強,患者的預(yù)后更差[5]。另外,研究顯示臨床PET-CT可應(yīng)用于淋巴瘤患者的療效評價及預(yù)后評估。疾病早期,可使用PET-CT掃描進行疾病的最初分期;治療過程中采用PET-CT顯像,協(xié)助臨床醫(yī)師隨時評估治療效果,及時調(diào)整治療方案,中期PET-CT療效評估一般是在治療2～4周期后進行[3]。

6.FL治療藥物研究熱點:目前,正在開發(fā)的淋巴瘤新型藥物數(shù)不勝數(shù)。利妥昔單抗(rituximab,RTX ,R)、奧濱尤妥珠單抗(Obinutuzumab,GA101)[7]均為CD20單克隆抗體,與RTX相比,GA101能獲得更好的無進展生存時間及深度緩解率,可作為高危FL POD24患者的首選[1]。嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)[8],有較高的深度緩解率且效果安全性可控,能顯著延長患者的生存時間。其中治療復(fù)發(fā)/難治FL的有效藥物主要包括蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2抑制劑、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)抑制劑[9]、BTK抑制劑、程序化死亡分子1(programmed cell death protein-1,PD-1)抑制劑[10]、雙特異性抗體[11]、干細(xì)胞移植(stem cell transplant,SCT)等。樹突細(xì)胞疫苗[12]為干擾素誘導(dǎo)分化型樹突細(xì)胞,可與來那度胺、PD-1單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治FL,提高治療效果。

總結(jié)

目前FL的臨床診斷存在困難,尤其是一些不典型病例,和缺乏特征性病理組織學(xué)形態(tài)改變以及處于疾病早期的病例。隨著對淋巴瘤發(fā)病機制研究的不斷深入,無化療方案與傳統(tǒng)化療相比,顯著延長了FL患者的無進展生存時間,降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險,減少了不良反應(yīng),提高了生命質(zhì)量,在FL特別是復(fù)發(fā)/難治FL中備受關(guān)注[13]。在FL的診斷和治療方面,仍有許多問題值得進一步深入研究,如(1)如何對FL進行精準(zhǔn)分層,以便快速篩選出相對高危的FL患者進行早期干預(yù);(2)何種治療方案可以同時兼顧到有效性及安全性,真正使患者受益;(3)新型藥物層出不窮,對于復(fù)發(fā)/難治FL患者應(yīng)該選擇哪種治療方案仍是目前臨床治療的難點。

隨著分子病理學(xué)研究的不斷深入,大規(guī)模探索新型藥物臨床研究的深入開展,期待未來能有更加精準(zhǔn)的治療方案應(yīng)用于臨床。針對FL患者的治療真正意義上做到"個體化"精準(zhǔn)防控,避免過度治療,切實提高FL患者的生命質(zhì)量。本例患者為妊娠合并FL,臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查被妊娠狀態(tài)所掩蓋,妊娠期特有的生理改變及增大的子宮增加了術(shù)前診斷的困難性。因此,對于妊娠期婦女這一女性群體,更需要臨床醫(yī)生詳細(xì)問診及全面細(xì)致查體,結(jié)合影像學(xué)檢查等聯(lián)合診斷。當(dāng)懷疑腫瘤有惡性征象時,結(jié)合患者的孕周及胎兒的狀態(tài)給予手術(shù)干預(yù),避免疾病的進展,延誤患者的治療。