氫嗎啡酮聯(lián)合帕瑞昔布鈉對合并冠心病行非心臟胸部手術(shù)患者鎮(zhèn)痛效果的影響

許浬淵 何胤琰 曲丕盛

浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州市中醫(yī)院麻醉科，浙江杭州 310000

由于人們生活飲食習慣的改變、生活壓力的增大，食管、肺部等疾病發(fā)病率增加，非心臟手術(shù)成為冠心病患者治療中常見方式，其中以食管、肺、縱隔等部位的胸部手術(shù)較為常見[1-2]。但胸部手術(shù)創(chuàng)傷較大，冠心病患者大多年齡較大，對疼痛耐受力不高，術(shù)后疼痛感明顯，易發(fā)生循環(huán)功能及內(nèi)分泌紊亂，不利于保持心肌氧供、氧需平衡，阻礙患者病情恢復[3-4]。因此，臨床應(yīng)給予有效鎮(zhèn)痛方案，減輕患者疼痛感，改善患者內(nèi)分泌、循環(huán)功能，促進患者病情康復。氫嗎啡酮是嗎啡衍生物，可通過作用于μ-阿片受體發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果[5-6]。帕瑞昔布鈉經(jīng)靜脈注射后可通過抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），阻斷疼痛刺激向神經(jīng)中樞傳導，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[7-8]。但尚未見兩者聯(lián)合用于冠心病胸部手術(shù)中的研究報道。基于此，本研究嘗試探討帕瑞昔布鈉聯(lián)合氫嗎啡酮在合并冠心病非心臟手術(shù)中的應(yīng)用價值及對內(nèi)分泌、疼痛介質(zhì)指標的影響，旨在為臨床選擇更安全、高效的鎮(zhèn)痛方案提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年9 月至2022 年9 月浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州市中醫(yī)院138 例合并冠心病行非心臟手術(shù)患者，納入標準：符合冠心病診斷標準[9]；經(jīng)心電圖、心肌標志物、冠狀動脈CT 血管成像等確診為冠心病；伴有胸外科疾病，具備胸部手術(shù)指征；年齡＞18 歲；認知、溝通能力正常；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）[10]分級為Ⅰ～Ⅲ級。排除標準：肝、腎、腦功能不全；對本研究藥物過敏；合并自身免疫性疾病；依從性差；合并精神病史；合并傳染性疾病；凝血功能障礙。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（20200609），所有受試者均簽署知情同意書。

按照隨機數(shù)字表法將患者分為A 組、B 組、C 組，各46例。三組性別、年齡、ASA 分級、體重指數(shù)、手術(shù)部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組一般資料比較

1.2 給藥方法

常規(guī)監(jiān)測患者生命體征，開通靜脈通路。采用咪達唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）0.4 mg/kg、維庫溴銨（西安力邦制藥有限公司）0.1 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司）0.002 mg/kg、丙泊酚（廣東嘉博制藥有限公司）2 mg/kg 進行麻醉誘導；采用瑞芬太尼（國藥集團工業(yè)有限公司廊坊分公司）0.15～0.30 μg/（kg·min）、丙泊酚4 mg/（kg·h）恒速靜脈泵入進行麻醉維持，按需間斷給予順苯磺酸阿曲庫銨（海南皇隆制藥股份有限公司）維持肌松。A 組術(shù)前20 min 靜脈注射帕瑞昔布鈉（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司）40 mg，手術(shù)結(jié)束前15 min 注射氫嗎啡酮（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司）10 μg/kg。B 組僅注射帕瑞昔布鈉，C 組僅注射氫嗎啡酮，注射劑量、時間同A 組。

1.3 觀察指標

①拔管前5 min（T0）、拔管即刻（T1）、拔管后5 min（T2）、拔管后10 min（T3）由專業(yè)人員以生命體征監(jiān)護儀（北京康德恩科技有限責任公司，型號：SPOTLXi）監(jiān)測三組平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、呼吸頻率（respiratory rate，RR）。②術(shù)后4、12、24、72 h 以視覺模擬評分法（visual analogue score，VAS）[11]評估三組咳嗽時、靜息時疼痛程度，總分0～10 分，得分與疼痛程度呈正相關(guān)。③比較三組術(shù)后24 h 患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）有效按壓次數(shù)。④術(shù)前、術(shù)后12 h、術(shù)后72 h 抽取三組空腹靜脈血3 ml，離心（半徑為8 cm，轉(zhuǎn)速為3 500 r/min）取血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定PGE2、神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY），試劑盒均由武漢科斯坦生物科技有限公司提供，貨號分別為CS-P1601、YS01464B；酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定C-肽（C-peptide，C-P），劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，貨號：1533 199413；放射免疫分析法測定醛固酮（aldosterone，ALD）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH），試劑盒由北京沃萊士生物科技有限公司提供，貨號：WLS-5068、WLS-5442。⑤比較三組呼吸抑制、惡心、呼吸暫停等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，多個時間點的比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用SNK-9 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組不同時間點MAP、HR、RR 比較

整體比較：三組MAP、HR、RR 組間、時間、交互作用比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較，組內(nèi)比較：T1～T3時，三組MAP、HR 高于T0時，RR 低于T0時，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。組間比較：T1～T3時，A 組MAP、HR 低于B、C 組，RR 高于B、C 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組不同時間點MAP、HR、RR 比較（）

表2 三組不同時間點MAP、HR、RR 比較（）

注 與同組T0 比較，aP＜0.05；與B 組同期比較，bP＜0.05；與C 組同期比較，cP＜0.05。MAP：平均動脈壓；HR：心率；RR：呼吸頻率。1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 三組不同時間點咳嗽時、靜息時VAS 評分比較

整體比較：三組咳嗽時、靜息時VAS 評分組間、時間、交互作用比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較，組內(nèi)比較：術(shù)后12、48、72 h，三組咳嗽時、靜息時VAS 評分低于術(shù)后4 h，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；組間比較：術(shù)后4、12 h，A 組咳嗽時、靜息時VAS 評分低于B、C 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 三組不同時間點咳嗽時、靜息時VAS 評分比較（分）

表3 三組不同時間點咳嗽時、靜息時VAS 評分比較（分）

注 與同組術(shù)后4 h 比較，aP＜0.05；與B 組同期比較，bP＜0.05；與C組同期比較，cP＜0.05。VAS：視覺模擬評分法。

2.3 三組術(shù)后24 h PCIA 有效按壓次數(shù)比較

A 組、B 組、C 組術(shù)后24 h PCIA 有效按壓次數(shù)分別為（5.80±1.34）、（6.22±1.42）、（8.11±1.50）次；A組術(shù)后24 h PCIA 有效按壓次數(shù)低于B 組、C 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.4 三組不同時間點PGE2、NPY 水平比較

整體比較：三組PGE2、NPY 水平組間、時間、交互作用比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較，組內(nèi)比較：術(shù)后12 h，三組PGE2、NPY 水平高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；組間比較：術(shù)后12 h，A 組PGE2、NPY 水平低于B、C 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 三組不同時間點PGE2、NPY 水平比較（）

表4 三組不同時間點PGE2、NPY 水平比較（）

注 與同組術(shù)前比較，aP＜0.05；與B 組同期比較，bP＜0.05；與C 組同期比較，cP＜0.05。PGE2：前列腺素E2；NPY：神經(jīng)肽Y。

2.5 三組不同時間點ALD、C-P、ACTH 水平比較

整體比較：三組ALD、C-P、ACTH 水平組間、時間、交互作用比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較，組內(nèi)比較：術(shù)后12 h，三組ALD、C-P、ACTH水平高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；組間比較：術(shù)后12 h，A 組血清ALD、C-P、ACTH 水平低于B、C 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 三組不同時間點ALD、C-P、ACTH 水平比較（）

表5 三組不同時間點ALD、C-P、ACTH 水平比較（）

注 與同組術(shù)前比較，aP＜0.05；與B 組同期比較，bP＜0.05；與C 組同期比較，cP＜0.05。ALD：醛固酮；C-P：C-肽；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素。

2.6 三組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

A 組與B 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；A 組與C 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 三組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

隨著食管、肺部疾病發(fā)病率不斷升高，行非心臟手術(shù)的冠心病患者逐漸增加，其中以胸部手術(shù)較為常見。對于該類患者而言，受疾病、氣管插管、手術(shù)創(chuàng)傷等因素影響，術(shù)后疼痛感明顯，容易引發(fā)機體循環(huán)功能及內(nèi)分泌指標紊亂，影響病情改善[12-13]。因此，有效的鎮(zhèn)痛方案對促進患者病情恢復至關(guān)重要。氫嗎啡酮、帕瑞昔布鈉均具有良好鎮(zhèn)痛效果，其中氫嗎啡酮可通過作用于μ 阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，帕瑞昔布鈉可通過抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PGE2，阻斷疼痛刺激向神經(jīng)中樞傳導，達到鎮(zhèn)痛效果。但尚未見兩者聯(lián)合用于冠心病非心臟手術(shù)患者中的研究報道，基于此，本研究嘗試進行對照研究，創(chuàng)新性探討帕瑞昔布鈉復合氫嗎啡酮在冠心病非心臟手術(shù)患者中的應(yīng)用價值及對內(nèi)分泌、疼痛介質(zhì)的影響。

手術(shù)創(chuàng)傷等傷害性刺激可促進疼痛介質(zhì)釋放，其中PGE2可提升神經(jīng)元細胞膜興奮性，降低放電閾值，加劇主觀疼痛感[14]。研究顯示，NPY 表達水平與患者主觀疼痛程度呈正相關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后12 h，三組PEG2、NPY 水平高于術(shù)前，且A 組低于B、C 組；術(shù)后4、12 h，A 組咳嗽時、靜息時VAS 評分低于B、C 組；A 組PCIA 有效按壓次數(shù)低于B、C 組。提示術(shù)后患者會出現(xiàn)明顯疼痛感，A 組鎮(zhèn)痛效果較好，疼痛程度較低。其原因可能在于：帕瑞昔布鈉可通過拮抗環(huán)氧化酶2 的表達，減少花生四烯酸代謝，抑制外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成PGE2，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[16-17]；其還可通過抑制傷害性刺激傳導，阻斷外周及中樞敏感化，減輕術(shù)后疼痛感[18-19]。但帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛作用具有封頂效應(yīng)，單獨使用鎮(zhèn)痛效果欠佳[20]。氫嗎啡酮是嗎啡衍生物，其鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的7～10 倍。其可通過作用于中樞μ 阿片受體強效鎮(zhèn)痛，且無封頂效用、安全性高，但其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時間僅為2～3 h，因此需與其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用，以延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時間[21-24]。帕瑞昔布鈉與氫嗎啡酮通過作用于不同靶位、不同時相，可發(fā)揮良好的協(xié)同作用，減輕患者術(shù)后疼痛感。

術(shù)后受疼痛等不良刺激影響，易引發(fā)血壓升高，心率加快等循環(huán)功能障礙，影響術(shù)后病情康復[25]。本研究結(jié)果顯示，T1～T3時，A 組MAP、HR 低于B、C 組，RR 高于B、C 組。提示帕瑞昔布鈉聯(lián)合氫嗎啡酮可減輕循環(huán)功能障礙，維持生命體征穩(wěn)定，促進病情恢復，其原因可能在于帕瑞昔布鈉聯(lián)合氫嗎啡酮可有效抑制疼痛刺激對機體循環(huán)功能的影響。此外，創(chuàng)傷、疼痛等刺激會引發(fā)機體內(nèi)分泌紊亂，影響術(shù)后病情恢復[26-29]。其中當機體處于應(yīng)激狀態(tài)時，可導致胰島素代償性分泌，C-P、ACTH、ALD 水平上調(diào)[30]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后12 h，A 組ALD、C-P、ACTH 水平低于B、C組。提示術(shù)后機體存在內(nèi)分泌紊亂，帕瑞昔布鈉聯(lián)合氫嗎啡酮可進一步調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，其原因可能在于帕瑞昔布鈉聯(lián)合氫嗎啡酮可有效減輕術(shù)后疼痛感，改善循環(huán)功能，進一步糾正內(nèi)分泌紊亂。本研究結(jié)果顯示，A 組與B 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；A 組與C 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示帕瑞昔布鈉聯(lián)合氫嗎啡酮不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風險。

綜上所述，氫嗎啡酮聯(lián)合帕瑞昔布鈉可減輕冠心病非心臟手術(shù)患者術(shù)后疼痛感，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、循環(huán)功能，且安全性高。但本研究樣本量較小，臨床還應(yīng)多中心、多渠道取樣，做進一步研究探討。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。