雌激素聯合地屈孕酮治療孕齡期排卵障礙性異常子宮出血的效果和安全性

鮑明珠 董 艷 趙丹玲 張松英

徐州醫科大學附屬沭陽醫院婦產科，江蘇宿遷 223600

排卵障礙性異常子宮出血主要病因為內分泌失調，臨床多表現為經期大量出血、月經持續時間延長等，且具有反復發作的特點，如果治療不及時，病情可能會惡化。對孕齡期女性危害嚴重，因此臨床應積極采取措施進行干預治療[1-3]。目前，臨床治療異常子宮出血的途徑具有多樣性，常見手段包括手術、藥物治療等，但不同治療方法效果有一定差異[4-5]。近年來，地屈孕酮在治療異常子宮出血方面效果顯著，其結構與天然孕酮相似，能補充體內孕激素拮抗雌激素，阻止子宮內膜增生，發揮快速止血的作用，且生物活性高，安全性好[6-7]。但單藥治療不利于異常子宮出血的控制與穩定，需配合其他藥物治療。雌激素同為治療異常子宮出血的常用藥物，比如戊酸雌二醇片，口服后能加速體內細胞合成雌激素，有助于子宮內膜的修復與生長，維持子宮內膜的穩定性，實現快速止血[8-9]。但目前關于二者聯合應用于孕齡期排卵障礙性異常子宮出血的研究較少，基于此本研究選取192 例患者，旨在分析雌激素聯合地屈孕酮的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年2 月至2021 年2 月徐州醫科大學附屬沭陽醫院婦產科孕齡期排卵障礙性異常子宮出血患者192 例，按照隨機數字表法分為單藥組、聯合組，各96 例。單藥組年齡20～38 歲，平均（28.65±3.58）歲；病程3～6 個月，平均（4.45±0.52）個月；孕次1～4 次，平均（2.13±0.57）次。聯合組年齡20～37 歲，平均（28.42±3.47）歲；病程3～7 個月，平均（4.51±0.56）個月；孕次1～4 次，平均（2.09±0.60）次。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 疾病診斷標準

符合《排卵障礙性異常子宮出血診治指南》[10]的診斷標準；B 超檢查＞3 個周期無排卵；伴有多囊卵巢綜合征、肥胖或甲狀腺疾病等；月經周期延長，月經持續時間延長；經抽血化驗月經第21 天孕酮值無升高。

1.3 納入及排除標準

納入標準：①符合上述診斷標準；②年齡20～40歲；③精神狀態正常，可堅持按照療程服藥治療；④對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①存在妊娠相關性疾病或生殖系統器質性病變所致的子宮出血；②合并子宮內膜病變、卵巢腫瘤、子宮肌瘤等疾病導致月經異常的疾病；③近1 個月使用過激素類藥物；④合并重要臟器功能障礙；⑤對本研究藥物過敏；⑥治療依從性差，無法按照要求治療；⑦合并生殖器官腫瘤；⑧經病理、婦科學等多種技術手段檢查子宮有感染、器質性病變等。本研究經徐州醫科大學附屬沭陽醫院醫學倫理委員會批準（SYXRMYY2020 KY012）。

1.4 治療方法

單藥組于月經來潮第5 天開始給予地屈孕酮（荷蘭Abbott Biologicals B.V，批號：363390）治療，10 mg/次，2次/d。聯合組于月經來潮后第5 天開始給予雌激素聯合地屈孕酮治療，地屈孕酮用法、用量同單藥組，雌激素為戊酸雌二醇片（Jenapharm GmbH &Co.KG），口服，1 mg/次，1 次/d。兩組均治療3 個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 參考《排卵障礙性異常子宮出血診治指南》[10]，治療3 個月后月經正常，無不規律出血為顯效；月經改善，輕微出血為有效；月經狀況及出血均未改變為無效。

1.5.2 止血情況 出血控制時間：首次用藥至陰道流血減少1/2 所用時間。在開始藥物治療后，每天詢問患者的出血情況、量和顏色等信息，并記錄。持續監測患者的出血情況，直到出血量減少至原來的1/2，可以表現為陰道分泌物的顏色、量減少，出血的時間和頻率減少等）。完全止血時間：首次用藥至陰道流血停止所用時間。

1.5.3 月經周期、月經持續時間及子宮內膜厚度 采用彩色多普勒超聲測定，于治療前、治療3 個月（治療后）在月經2～5 d 檢查。

1.5.4 性激素水平 治療前后分別采集空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min 離心5 min（半徑為10 cm），取血清，采用放射免疫法測定卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2），試劑盒購于上海信帆生物科技有限公司，貨號為EIA1288。

1.5.5 不良反應 包括月經不規律（女性的月經周期常數發生改變或月經量和周期不穩定的情況），惡心、嘔吐（人在胃部感到不適，出現想嘔吐、惡心，并能有嘔吐反應的一種生理現象），頭痛（頭部出現不適感覺的癥狀，可表現為鈍痛、刺痛、脹痛等不同形式），乳房脹痛（女性乳房部位出現脹痛、緊張感、乳頭疼痛等不適癥狀）。

1.6 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

聯合組臨床療效優于單藥組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組止血情況比較

聯合組出血控制時間、完全止血時間短于單藥組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組止血情況比較（h，±s）

表2 兩組止血情況比較（h，±s）

2.3 兩組治療前后月經周期、月經持續時間及子宮內膜厚度比較

治療前，兩組月經周期、月經持續時間及子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組月經周期、月經持續時間短于治療前，且聯合組短于單藥組（P＜0.05）；兩組子宮內膜厚度低于治療前，且聯合組低于單藥組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后月經周期、月經持續時間及子宮內膜厚度比較（±s）

表3 兩組治療前后月經周期、月經持續時間及子宮內膜厚度比較（±s）

2.4 兩組治療前后性激素水平比較

治療前，兩組FSH、LH、E2水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組FSH、LH、E2水平低于治療前，且聯合組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后性激素水平比較（±s）

表4 兩組治療前后性激素水平比較（±s）

注FSH：卵泡刺激素；LH：黃體生成素；E2：雌二醇。

2.5 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

排卵障礙性異常子宮出血是由下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂所引發的排卵障礙，存在于女性各年齡段，特別是對于孕齡期女性，會嚴重影響其生育功能及生活質量。臨床治療異常子宮出血的主要原則是進行止血，盡量減少月經量，并縮短其持續時間[11-12]。目前，臨床多采用藥物治療，地屈孕酮是一種黃體酮類似物，可用于治療孕齡期排卵障礙性異常子宮出血等癥狀，但因地屈孕酮主要是通過穩定子宮內膜來減輕出血癥狀，并不能完全消除排卵障礙，所以對于一些嚴重的患者效果不甚如意[13]。因此，尋求一種有效的方式用于輔助地屈孕酮治療孕齡期排卵障礙性異常子宮出血患者具有重要意義。

地屈孕酮常被用于功能失調性子宮出血、痛經、月經不調等內源性孕酮不足疾病的治療，能快速補充體內孕激素水平，促進子宮內膜分泌，避免子宮內膜出現過度增生，穩定子宮內膜，從而達到減輕或消除子宮出血癥狀的目的[14-17]。地屈孕酮口服吸收效果好，能被胃腸道快速吸收，由肝臟進行代謝，具有不良反應少、利用度高的優勢，但存在單藥止血效果較慢的缺點[18]。李燕等[19]指出，雌激素治療功能失調性子宮出血效果顯著，能縮短子宮出血時間，改善臨床癥狀。基于此，本研究采用雌激素聯合地屈孕酮進行治療，結果顯示，聯合組臨床療效優于對照組，出血控制時間、完全止血時間、月經周期、月經持續時間短于單藥組，子宮內膜厚度低于單藥組。口服戊酸雌二醇片后生成17β-雌二醇，加速生成孕激素，提高雌激素水平，協助修復子宮內膜創面，降低子宮不規則出血的發生風險[20]；另外，還能調節下丘腦-腺垂體作用，減少促性腺激素釋放激素分泌，促進子宮內膜發育成熟，抑制排卵，加速止血進程，糾正月經周期紊亂[21-22]。戊酸雌二醇可以提高人體的凝血功能，有利于止血，同時有助于預防貧血等并發癥的發生，與地屈孕酮聯合應用可協同發揮作用，有助于子宮內膜增長，減少出血，促進子宮內膜穩定，提升止血效果。另外，FSH、LH、E2均為常見性激素，FSH 能促進卵泡顆粒層細胞分化與增生，加速卵泡成熟，促進LH、E2的分泌[23]；LH 是促性腺激素，能促進性激素的轉化，與FSH 協同作用可促進卵泡成熟，促進雌激素的分泌。E2是甾體雌激素，其水平升高表示雌激素水平的高表達[24]。本研究對上述性激素進行檢測評估，結果顯示，治療后聯合組FSH、LH、E2水平低于單藥組。

雌激素聯合地屈孕酮能抑制促性腺激素釋放激素的分泌，阻止FSH、LH 的釋放，從而降低性激素的水平。分析原因：地屈孕酮和戊酸雌二醇共同作用，對卵巢激素進行調節，從而影響LH 和E2水平；戊酸雌二醇可以促進子宮內膜的增厚，使其更加健康和完整，能夠刺激子宮產生更多的激素，進一步降低FSH、LH、E2水平[25-26]；地屈孕酮和戊酸雌二醇可以調節身體內部環境，促進身體的代謝和調節，保持機體的平衡狀態。同時，本研究結果顯示，聯合組與單藥組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示雌激素不會增加不良反應的發生，具有較高安全性。

綜上所述，雌激素聯合地屈孕酮治療孕齡期排卵障礙性異常子宮出血效果顯著，能改善止血情況，調節月經周期、月經持續時間及子宮內膜厚度，降低性激素水平，且安全性高，值得臨床推廣應用。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。