雙嘧達莫與低分子肝素對腎病綜合征患兒凝血功能、腎功能、內皮功能及β2 糖蛋白I/ 氧化低密度脂蛋白復合物的影響

林 勇 孟立鋒 覃柳菊 李 鵬 許 欣

1.廣西中醫藥大學第一附屬醫院教學部，廣西南寧 530023；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院腎病科，廣西南寧 530023；3.廣西中醫藥大學第一附屬醫院兒科，廣西南寧 530023；4.廣西中醫藥大學第一附屬醫院醫院辦公室，廣西南寧 530023

腎病綜合征可增加患兒蛋白尿外排泄量，引起低蛋白血癥、水腫等癥狀，有著較高的發病率，若治療不及時，易引起腎功能衰竭[1-2]。常規激素治療雖有一定效果，但會增加血液黏稠度，易形成血栓，故在常規治療基礎上如何有效改善血液高凝狀態是臨床關注的重要問題[3]。既往臨床多采用低分子肝素治療，雖有一定抗凝作用，但效果欠佳[4]；近年來，雙嘧達莫在抗血栓形成中取得了顯著成果[5]。同時，在糖尿病、慢性腎病等患者中均發現β2糖蛋白Ⅰ（β2-glycoproteinⅠ，β2-GPⅠ）/氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipop-rotein，ox-LDL）復合物，但該指標在腎病綜合征中的研究尚不多見[6]。故本研究對此展開初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣西中醫藥大學第一附屬醫院2021 年4 月至2022 年6 月收治的90 例腎病綜合征患兒，采用隨機數字表法分為對照A 組（30 例）、對照B 組（30 例）和觀察組（30 例）。對照A 組男13 例，女17 例；年齡2～11 歲，平均（7.08±2.19）歲；病程2～12 個月，平均（6.58±1.32）個月。對照B 組男15 例，女15 例；年齡1～11 歲，平均（7.06±2.18）歲；病程1～10 個月，平均（6.19±1.08）個月。觀察組男15 例，女15 例；年齡1～12 歲，平均（7.41±2.24）歲；病程1～11 個月，平均（6.38±1.44）個月。三組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經廣西中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

診斷標準：符合《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》[7]中腎病綜合征的診斷標準。納入標準：①年齡≤12 歲；②患兒家屬簽署知情同意書。排除標準：①紫癜性腎炎等繼發性腎病綜合征；②合并其他惡性腫瘤；③凝血功能障礙；④器官功能嚴重受損；⑤近30 d 內接受促凝、抗凝等藥物治療；⑥近90 d 內接受激素治療；⑦有藥物過敏史；⑧未完成治療或失訪。

1.2 治療方法

三組均行常規對癥治療，包括攝入優質蛋白、口服維生素D3400 IU/d、抗感染等。對照A 組口服甲潑尼龍（意大利輝瑞制藥，生產批號：A77801，規格：4 mg/片），初始給藥劑量：1.5～2.0 mg/kg，2～3 次/d，根據患兒年齡、體重適當調整劑量，尿蛋白轉陰后鞏固2 周，每間隔1 d 給藥1次；皮下注射低分子肝素（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，生產批號：12101813，規格：1 ml/5 000 U），100～150 U/kg，1 次/d。對照B 組口服甲潑尼龍，用藥劑量與對照A 組一致；口服雙嘧達莫（亞寶藥業集團股份有限公司，生產批號：789002，規格：25 mg/片），25 mg/次，3 次/d。觀察組口服甲潑尼龍，用藥劑量與對照A 組一致；皮下注射低分子肝素，用藥劑量與對照A 組一致；口服雙嘧達莫，用藥劑量與對照B 組一致。三組均連續治療30 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療效果 治愈：24 h 尿蛋白定量連續測量≥3次均顯示陰性，且含量≤0.1 g/d，水腫癥狀與相關體征消失，腎功能正常，血漿白蛋白≥35 g/L；顯效：水腫等體征、癥狀完全消失，血漿白蛋白有一定改善，24 h 尿蛋白定量連續測量≥3 次均顯示陰性，且含量≤0.15g/d；有效：血漿白蛋白有一定改善，24 h 尿蛋白檢測呈弱陽性或陰性，且含量≤0.5 g/d；無效：未達以上標準。

1.3.2 實驗室指標 采用酶聯免疫吸附試驗法測定凝血指標[凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚體（D-dimer，D-D）]，腎功能指標[血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、24 h 尿蛋白定量]、β2-GPⅠ/ox-LDL 復合物；免疫比濁法測定內皮功能指標[內皮素1（endothelins-1，ET-1）、血管性血友病因子（vonWillebrand factor，vWF）]。

1.3.3 不良反應 統計患者治療期間皮下瘀斑、頭暈及惡心、嘔吐的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療效果比較

觀察組與對照A 組療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組療效優于對照B 組（P＜0.05）。見表1。

表1 三組治療效果比較[例（%）]

2.2 三組治療前后凝血功能比較

治療后，觀察組APTT、PT 水平長于對照A 組和對照B 組，FIB、D-D 水平低于對照A 組和對照B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組治療前后凝血功能比較（±s）

表2 三組治療前后凝血功能比較（±s）

注t1、P1 為觀察組與對照A 組治療前比較；t2、P2 為觀察組與對照B組治療前比較；t3、P3 為觀察組與對照A 組治療后比較；t4、P4 為觀察組與對照B 組治療后比較。APTT：活化部分凝血活酶時間；PT：凝血酶原時間；FIB：纖維蛋白原；D-D：D-二聚體。

2.3 三組治療前后腎功能指標比較

治療后，觀察組BUN、CysC、Scr、24 h 尿蛋白定量水平低于對照A 組和對照B 組（P＜0.05）。見表3。

表3 三組治療前后腎功能指標比較（±s）

表3 三組治療前后腎功能指標比較（±s）

注t1、P1 為觀察組與對照A 組治療前比較；t2、P2 為觀察組與對照B組治療前比較；t3、P3 為觀察組與對照A 組治療后比較；t4、P4 為觀察組與對照B 組治療后比較。BUN：血尿素氮；CysC：胱抑素C；Scr：血肌酐。

2.4 三組治療前后內皮功能及β2-GPⅠ/ox-LDL 復合物比較

治療后，觀察組ET-1、vWF、β2-GPⅠ/ox-LDL 復合物水平低于對照A 組和對照B 組（P＜0.05）。見表4。

表4 三組治療前后內皮功能及β2-GPⅠ/ox-LDL 復合物比較（±s）

表4 三組治療前后內皮功能及β2-GPⅠ/ox-LDL 復合物比較（±s）

注t1、P1 為觀察組與對照A 組治療前比較；t2、P2 為觀察組與對照B組治療前比較；t3、P3 為觀察組與對照A 組治療后比較；t4、P4 為觀察組與對照B 組治療后比較。ET-1：內皮素1；vWF：血管性血友病因子；β2-GPⅠ ：β2 糖蛋白Ⅰ ；ox-LDL：氧化低密度脂蛋白。

2.5 三組不良反應發生率比較

觀察組與對照A 組和對照B 組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 三組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

腎病綜合征患兒多以高脂血癥、水腫、高蛋白尿等為主要臨床表現，血管內皮細胞受損是引起該病的主要危險因素[8-9]。既往臨床多給予糾正電解質、抗感染等對癥治療，同時配合甲潑尼龍片口服干預[10-11]。近年來，低分子肝素皮下注射療法得到較多應用[12]。隨著雙嘧達莫在抗血栓治療中的廣泛應用，在甲潑尼龍用藥基礎上，雙嘧達莫聯合低分子肝素用于腎病綜合征患兒治療的可行性已得到驗證[13]。

本研究結果顯示，觀察組與對照A 組療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組療效優于對照B組（P＜0.05）；與薛坤等[14]報道相似。可能是因為甲潑尼龍短期用藥可達到免疫抑制及抗感染等功效，能有效減少尿蛋白滲出；低分子肝素可使多種凝血酶活性受到抑制，有效緩解血液高凝狀態；雙嘧達莫可抑制凝血酶、腎上腺素等引起的血小板釋放反應，增加血小板中環磷酸腺苷，抑制血小板早期聚集[15-16]。三者聯合可實現有效抗感染、抗凝、抗血小板聚集的目的，可幫助患者在短期內快速緩解病情，取得良好療效。

本研究結果顯示，觀察組APTT、PT 長于對照A組和對照B 組，FIB、D-D、ET-1、vWF、β2-GPⅠ/ox-LDL復合物水平低于對照A 組和對照B 組。提示雙嘧達莫聯合低分子肝素治療可改善血液高凝狀態和血管內皮功能，與既往研究結果相似[17]。APTT、PT、D-D、FIB 是臨床常用凝血指標，β2-GPⅠ和ox-LDL 可反映血凝狀態及血管內皮細胞功能變化[17-18]。且有研究發現，氧化應激亢進和脂代謝異常會導致β2-GPⅠ/ox-LDL 復合物表達失衡，引起血管內皮細胞功能受損[19]。ET-1、vWF 可反映血管內皮細胞功能及其受損情況[20-21]。分析原因，可能是因為常規治療會加劇血液高凝狀態，提升FIB、D-D 等水平，而通過聯合雙嘧達莫與低分子肝素可有效延長患兒APTT 及PT，降低FIB、D-D 水平，緩解血液高凝狀態；同時雙嘧達莫聯合低分子肝素可改善脂質代謝，降低脂蛋白堆積，減少產生過氧化脂蛋白，維護β2-GPⅠ/ox-LDL 復合物表達平衡[22-23]。

本研究結果顯示，觀察組治療后BUN、CysC、Scr、24 h 尿蛋白定量水平低于對照A 組和B 組。提示雙嘧達莫聯合低分子肝素可改善腎功能?？赡苁且驗槎呗摵夏芤种漆尫沤M胺等毒性物質，改善腎小球基底膜通透性，減少蛋白尿外排量，從而改善患兒腎功能[24-26]。此外，本研究中三組治療后均未發生嚴重不良反應，提示雙嘧達莫及低分子肝素有一定用藥安全性，臨床可結合患兒實際病情合理用藥。

綜上所述，雙嘧達莫聯合低分子肝素可提高腎病綜合征患兒治療效果，改善血液高凝狀態及腎功能，降低血管內皮損傷。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。