度拉糖肽對2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝脂肪及纖維化的影響

鄒 琳 馬俊花 陳 霞 李映璇 陸建燦 周星璐 孫 菲

上海市浦東新區公利醫院內分泌科，上海 200135

隨著生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率逐年上升，據最新數據統計，全球患病率高達25%，而我國NAFLD 患病率高達32.9%[1]。NAFLD 是一類疾病譜，包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL），非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和由NASH 進展到肝硬化及肝癌，其中NAFLD 中約1/2 的患者為NASH，近1/4 的NASH 可在10～15 年發展為肝硬化，1/6 的患者將進展為肝細胞癌。NASH 的患病人數也在逐年增加，并導致肝硬化、終末期肝病、肝移植及肝癌的患病人數增加，它也被認為是一類與代謝密切相關的慢性肝病，是2 型糖尿病、心血管疾病、慢性腎病等獨立危險因子[2-3]。相關研究表明，糖尿病可以加快NAFLD 的發病病程，一項meta 分析表明糖尿病至少增加2 倍以上的肝硬化及肝臟相關的死亡風險[4]。因此識別和治療NAFLD 合并糖尿病患者尤其是處于NAFLD 進展期的患者迫在眉睫。

但目前尚無美國食品藥品監督管理局獲批的藥物用于治療NASH 或肝纖維化。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑為較新的一類降糖藥物，研究提示GLP-1 受體激動劑類藥物可能對NAFLD 治療有效，度拉糖肽為GLP-1 受體激動劑的周制劑，與人內源性GLP-1 90%同源，不容易過敏[5]。本研究觀察2 型糖尿病合并NAFLD 患者使用度拉糖肽治療后，患者糖脂代謝指標及肝脂肪、肝纖維化的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年7 月至2022 年7 月就診于上海市浦東新區公利醫院的2 型糖尿病合并NAFLD 患者共85 例為研究對象。其中男49 例，女36 例，平均年齡為（57.84±11.22）歲，9 例體重指數（body mass index，BMI）＜24 kg/m2，35 例BMI 為24～28 kg/m2，41 例BMI＞28 kg/m2，平均病程為（6.21±2.17）年。納入標準：年齡18～79 歲，BMI 19～40 kg/m2，同時符合2018年中華醫學會《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[6]及2021 年美國糖尿病協會糖尿病醫學診療標準[7]；患者簽署知情同意書。排除標準：病毒性、酒精性、免疫性、藥物性、遺傳代謝性等肝炎、肝硬化；嚴重心肝腎不全，惡性腫瘤；內分泌腺疾病；孕產婦；精神病；糖尿病急性并發癥；1 型糖尿病及特殊類型糖尿病；有胰腺炎病史或甲狀腺細胞腫瘤。本研究通過上海市浦東新區公利醫院倫理委員會審批（GLYYls2021-008）。

1.2 治療方法

入選的患者在生活方式干預的基礎上加用度拉糖肽1.5 mg，1 次/周，皮下注射，連續使用1 年后（Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co.KG，生產批號：D498843）。生活方式干預同治療前，仍按照指南要求制訂患者的飲食及運動計劃，并要求患者嚴格執行，定期與患者聯系，了解其治療依從性。

1.3 觀察指標

所有患者在治療前后分別記錄基本項目（年齡、性別、身高、體重、頸圍、腰圍、臀圍）；并采集5～10 ml的空腹肘靜脈血。①使用生化分析儀（雅培C16000）檢測谷丙轉氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草轉氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、GOT/GPT、γ-谷氨酰轉移酶（γ-glutamyltransferase，γ-GGT）堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、白蛋白（albumin，ALB）；總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）；空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空腹C 肽（fasting C-peptide，C-P）、空腹胰島素(fasting insulin，FINS）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）；尿酸（uric acid，UA）。②使用全自動血液細胞分析儀（羅氏）檢測超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）；血小板計數（platelet count，PC）。③使用內臟脂肪檢測儀（歐姆龍HDS-2000）檢測治療前后內臟脂肪測定（visceral fat volume，VFV）及皮下脂肪測定（subcutaneous fat volume，SFV）。④計算穩態模型胰島素抵抗指數（insulinresistanceindex，HOMA-IR）指數。其中BMI=體重/身高2，HOMA-IR 指數=FBG×FIN/22.5。⑤肝脂肪變性指數（hepatic steatosis index，HSI）：HSI=8×（ALT/AST 比值）+BMI（如果女性+2；如果糖尿病+2）（HSI＜30 時，可排除NAFLD，HSI＞36 時，可判定為NAFLD）；⑥脂肪肝指數（fatty liver index，FLI）：FLI=e0.953×logeTG+0.139×BMI+0.718×logeGGT+0.053×WC-15.745/（1+e0.953×logeTG+0.139×BMI+0.718× logeGGT+0.053×WC-15.745）×100（FLI＜30 排除脂肪肝，靈敏度為87.0%；FLI≥60 判定肝脂肪變性，特異度為86.0%）。⑦天冬氨酸轉氨酶和血小板比率指數（aspartate transaminase to platelet ratio index，APRI）評分：APRI=[AST（U/L）/AST（ULN）×100]/PLT（×109/L）（＞1肝硬化；＞0.7 進展期肝纖維化）；⑧肝纖維化評分（NAFLD fibrosis score，NFS）：NFS=-1.675+0.037×年齡+0.094×BMI+1.13×是否糖耐量受損或糖尿病（是為1，否為0）+0.99×AST/ALT 比值-0.013×血小板（×109/L）-0.66×白蛋白（g/dl）（＜-1.45 排除晚期纖維化；＞0.675 診斷晚期纖維化）；FIB-4 評分：FIB-4=年齡（歲）×AST（U/L）/PLT（×109/L）×ALT（U/L）-1/2（＜1.45排除進展期肝纖維化，＞3.25 進展期肝纖維化）[8]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，比較采用Mann-Whitney U 檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后一般資料比較

治療后BMI、腰圍、臀圍低于用藥前，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 患者治療前后一般資料比較（±s）

表1 患者治療前后一般資料比較（±s）

注BMI：體重指數。

2.2 患者治療前后血糖相關指標比較

治療后，FBG、HbA1c低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后，CP 和FINS 與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 患者治療前后血糖指標比較（±s）

表2 患者治療前后血糖指標比較（±s）

注FBG：空腹血糖；C-P：空腹C 肽；FINS：空腹胰島素；HbA1c：糖化血紅蛋白；HOMA-IR 指數：穩態模型胰島素抵抗指數。

2.3 患者治療前后血脂相關指標比較

治療后，FFA 低于治療前，HDL-C 高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，TG、TC、LDL-C 與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 患者治療前后血脂相關指標比較（mmol/L，±s）

表3 患者治療前后血脂相關指標比較（mmol/L，±s）

注TG：甘油三酯；TC：膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；FFA：游離脂肪酸。

2.4 患者治療前后肝臟相關指標變化

治療后，GPT、GOT 低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，γ-GGT、ALP、ALB、GOT/GPT 比值與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 患者治療前后肝臟相關指標變化（±s）

表4 患者治療前后肝臟相關指標變化（±s）

注GPT：谷丙轉氨酶；GOT：谷草轉氨酶；γ-GGT：γ-谷氨酰轉移酶；ALKP：堿性磷酸酶；ALB：白蛋白。

2.5 患者治療前后內臟脂肪含量及皮下脂肪含量比較

治療后，PC、VFV 和SFV 低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 患者治療前后內臟脂肪含量及皮下脂肪含量比較（±s）

表5 患者治療前后內臟脂肪含量及皮下脂肪含量比較（±s）

注PC：血小板計數；VFV：內臟脂肪含量；SFV：皮下脂肪含量。

2.6 患者治療后肝脂肪、肝纖維化相關模型比較

治療后，肝脂肪中FLI、HSI、APRI 評分、NFS 評分低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，FIB-4與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 患者治療后肝脂肪、肝纖維化相關模型比較[M（P25，P75）]

3 討論

NAFLD 是肝臟的代謝綜合征，當疾病進展到NASH 時，則進展為肝硬化、肝癌的風險明顯升高，NAFL 時期已有炎癥反應，尤其是進展期肝纖維化可以預測肝臟的結局，一項meta 分析表明4 期肝纖維化患者發生肝癌的風險更高[9]。但肝纖維和NASH 目前仍是NAFLD 的治療難點，研究表明2 型糖尿病人群中有47.3%～63.7%合并有NAFLD，兩者之間有相似的發病機制，如PNPLA3 和TM6SF2 基因變異不僅存在于進展型肝纖維化或NASH，還存在于糖尿病患者[10-11]；同時，兩者均有胰島素抵抗、脂質代謝異常、炎癥反應等病理變化，并且兩者導致死亡的主要因素均是心血管疾病及腦卒中，這也為糖尿病藥物同時用于改善NAFLD 提供理論依據，對于NAFLD 的管理不僅包含疾病本身，應更多考慮代謝合并癥的管理[3，12]。診斷NAFLD 嚴重程度的金標準為肝穿刺，但由于其有創性，大部分患者不能接受，目前已有多種無創檢測手段，包括肝酶指標、CK18 及各種評分模型，肝臟彈性超聲、磁共振質子密度脂肪含量測定、肝臟磁共振彈力成像等影像手段[13]，本研究通過各種評分模型來判斷患者治療后糖脂代謝、肝臟病變的改善情況。目前針對NAFLD 的治療主要包括飲食、營養、運動指導及一些藥物治療如維生素E、吡格列酮等，但由于藥物的副作用，目前尚無確切的安全有效的藥物，新的藥物仍在研發中，如法尼脂激動劑、甲狀腺激素受體、成纖維細胞生長因子21 等[14-16]。GLP-1 受體激動劑是目前較新的糖尿病藥物，相關研究表明對心腦血管有保護作用，同時可用于肝功能異常的患者[17]。它是一種腸促胰素，以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌，延遲胃排空及食物吸收，達到降低血糖、減重效果[18-19]。研究表明它可以減少脂肪蓄積，還可以抑制炎癥反應[20]。研究表明利拉魯肽持續注射或增加GLP-1 濃度可以激活AMP 依賴的蛋白激酶[21]。而AMPK 是胰島素信號通路的重要酶并可以抑制膽固醇調節元件結合蛋白，減少碳水化合物反應元件結合蛋白刺激的肝臟從頭脂肪生成[22]。利拉魯肽還可以激活肝細胞脂肪酸β-氧化中的過氧化物酶增殖物激活受體[23]。也有研究表明利拉魯肽可改善GPT、GOT、γ-GGT 等指標，對NASH 有改善作用[24]。本研究發現，度拉糖肽使用1 年后，患者肝功能、血脂、血糖代謝明顯改善，VFV 及SFV 減少，肝脂肪變指數及纖維化指數均有改善，這表明GLP-1 受體激動劑具有改善脂質在內臟中的異常沉積，減少炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α 等的表達，減少氧化應激產物，達到抑制肝臟炎癥反應作用的可能[25]。

度拉糖肽對2 型糖尿病合并NAFLD 患者具有明顯的降糖，減重，減輕內臟脂肪和皮下脂肪，改善血脂，肝功能，肝炎性指標、肝纖維化指標的作用，是2型糖尿病合并NAFLD 患者的良好選擇。本研究的不足之處在于未設立對照組，未能排除安慰劑效應，同時，在沒有肝穿刺的條件下，可通過彈性超聲，磁共振質子密度脂肪含量測定、肝臟磁共振彈力成像等影像學檢查聯合模型提高診斷，使研究證據更充分，后期會在今后的臨床研究中進一步完善。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。