重視非肝硬化內臟靜脈血栓的病因篩查

諸葛宇征

南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院消化內科，南京 210008

內臟靜脈血栓（splanchnic vein thrombosis，SVT）包括門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）、脾靜脈血栓、腸系膜上靜脈血栓和布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）［1］。非肝硬化SVT（NC-SVT）既往被認為是臨床罕見病，未引起廣泛關注。近年來，隨著越來越多的NC-SVT患者被明確診斷，特別是部分重癥患者發展為腸壞死并最終因繼發感染性休克死亡，部分患者因反復發生消化道出血和頑固性腹水導致不良臨床結局，NC-SVT 已成為當前一項不容忽視的臨床課題。

值得注意的是，約70%的NC-SVT 患者合并與血栓發生密切相關的系統性/局部性疾病，包括系統性、獲得性促進血栓形成的疾病和遺傳性血栓形成傾向性疾病。此外，有研究［2］發現，20%的PVT 和5%的BCS（肝靜脈型）患者可發現與之相關的局部性疾病。令人遺憾的是，相當一部分患者被診斷NC-SVT 時并未進一步明確發生血栓的原因或基礎疾病，僅單純接受抗凝、介入或手術治療，導致以下不良結果：（1）部分患者抗凝治療效果不佳，血栓進展；（2）部分患者基礎疾病未得到及時診斷和治療，最終因基礎疾病死亡。因此，積極篩查與NC-SVT 相關的基礎疾病并及時診治，可以有效提高NC-SVT 治療效果，并對患者總體生存率有重要意義。本文重點介紹與NC-SVT 形成相關的系統性/局部性疾病，旨在提升對導致NC-SVT的基礎疾病的臨床診斷和主動篩查意識。

1 與NC-SVT相關的基礎疾病

1.1 骨髓增生性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）在歐洲和亞洲，MPN 是NC-SVT 最常見的危險因素或基礎疾病。在歐洲，BCS 和PVT 患者MPN 患病率分別為30%～57%和21%～25%。費城染色體陰性的MPN主要包括真性紅細胞增多癥、特發性血小板增多癥和骨髓纖維化，是臨床最常見的與SVT 形成相關的疾病［3］。部分患者確診NC-SVT 時，可見明顯的MPN 臨床表現和外周血或骨髓檢查陽性，但也有相當一部分患者在NC-SVT發生時，MPN 相關臨床表現和常規實驗室檢查無明顯異常。因此，最新版門靜脈高壓全球共識（BAVENO Ⅶ）［4］強調，NC-SVT 患者均應篩查外周血JAK2V617F 基因突變，如果結果陰性，應進一步篩查鈣網織蛋白（calreticulin，CALR）、骨髓增生性白血病病毒原癌基因（myeloproliferative leukemia virus oncogene，MPL）和Janus 激酶2 基因第12 外顯子（Janus kinase 2-exon12，JAK2-exon12）基因突變。上述基因的突變均可導致JAK-信號轉導和轉錄激活因子通路的激活，進而激活炎癥通路，最終促進血栓形成。需要強調的是，JAK2與SVT的相關性比CALR和MPL更強，應首先篩查JAK2 基因突變。如果JAK2、CALR 和MPL 基因突變均呈陰性，可考慮采用下一代基因測序和骨髓活檢進一步篩查MPN。

1.2 其他獲得性促血栓性疾病 抗磷脂抗體可見于5%～30%的SVT患者中，但也可見于多達5%的無抗磷脂綜合征的健康人群。除抗心磷脂抗體IgG 外，抗磷脂抗體與BCS 或PVT 未見相關性［5-6］。自身免疫性疾病是SVT 的危險因素，如白塞病和炎癥性腸病與血栓形成的風險升高相關。白塞病相關靜脈血栓除了最常見的下肢靜脈血栓形成，還與少見部位血栓形成有關，如上、下腔靜脈栓塞綜合征和NC-SVT。陣發性睡眠性血紅蛋白尿是另一種易導致SVT的血液疾病，特別是在BCS患者中，其患病率高達10%，但在SVT 患者中的患病率＜1%［7］。其他如BCS 患者合并乳糜瀉，巨細胞病毒、新型冠狀病毒感染，以及接種新型冠狀病毒疫苗均可能與SVT 相關，患病率約為11%。

1.3 遺傳性血栓形成傾向 年輕患者發生靜脈血栓具有家族性聚集和復發傾向，其發病原因與人體內天然抗凝因子（如抗凝血酶、蛋白C 和蛋白S）的缺乏有關。抗凝血酶使主要凝血酶（凝血酶、活化因子Ⅹ、活化因子Ⅸ和活化因子Ⅺ）失活［8］。然而，絕大多數遺傳缺陷的純合子可導致嚴重的抗凝血酶缺乏，使患者無法存活。但在雜合子中，可見血漿抗凝血酶降低至正常水平的一半。蛋白C和蛋白S缺乏是深靜脈血栓形成的罕見遺傳危險因素，合計占下肢靜脈血栓首次發作的約0.5%。蛋白C 的活性酶形式（活化蛋白C）及其輔助因子蛋白S使凝血因子Ⅴ和Ⅷ的激活形式失活［9］。蛋白質C 和/或蛋白S 的缺乏導致這些因子的失活減少，并最終達到高凝狀態。蛋白質C 和蛋白S 降低至正常血漿水平的一半，通常見于基因缺陷的雜合子中，增加靜脈血栓形成的風險。因此，天然抗凝因子不應被視為SVT 的主要危險因素。

在BCS 患者中，凝血因子Ⅴ雷登突變和凝血酶原基因G20210A 突變檢出率分別是12%和4%，而在NC-SVT患者中的檢出率分別為5%和8%［10-11］。高同型半胱氨酸血癥和/或純合子C677T 亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態性可在22%的BCS 患者和11%的PVT 患者中被檢出［12］。需要強調的是，血同型半胱氨酸受飲食和維生素B6、B12或B9缺乏的影響。上述流行病學研究主要基于歐美人群開展，我國尚缺乏可靠數據。

1.4 局部因素和全身性炎癥性疾病 實體腫瘤患者具有較高的SVT 患病率，其中肝癌患者SVT 的檢出率高達40%（其中部分患者是在合并肝硬化或門靜脈癌栓的基礎上發生門靜脈血栓）。研究［13］發現，8%的SVT患者在最初3個月的隨訪中發現有腫瘤。腫瘤患者易發生血栓可能與癌細胞產生的細胞外微囊泡有關，這些微囊泡帶負電荷胞質膜為維生素K 依賴的凝血因子（因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原）提供催化表面。此外，微囊泡內容物也包含促凝內容物，如組織因子和炎癥分子［14］。其他局部風險因素包括近期腹部手術和腹部感染或炎癥（如胰腺炎、膽囊炎、闌尾炎、憩室炎、肝膿腫、炎癥性腸病）［15］。SVT 診斷時的增強CT 掃描可以確定某些實體腫瘤等局部因素，消化道內窺鏡檢查有助于發現腸道腫瘤和炎癥性腸病、白塞氏病等促進SVT發生的基礎性疾病。

1.5 藥物和SVT 藥物與SVT的關系可能被低估。作為口服避孕藥、激素替代療法、妊娠/產褥期等情況下較常使用的雌激素，多年來均有報道與BCS的發病相關［16］。

1.6 特發性SVT 即使接受過比較充分的SVT 病因篩查，仍有30%～40%的患者仍無法確定與SVT 發生相關的危險因素，此類患者被定義為特發性SVT。

2 挖掘NC-SVT的潛在病因和危險因素的意義

低分子肝素、維生素K 拮抗劑和直接口服抗凝藥是目前NC-SVT標準治療方案的推薦藥物。最近研究［17］也初步證實，即使是特發性或局部因素相關的NC-SVT 患者，抗凝治療也可以降低血栓復發。因此，無論NC-SVT患者是否有癥狀，目前相關指南均推薦給予積極的抗凝治療。盡管如此，仍有相當一部分患者可能發生血栓范圍擴展或血栓復發。此外，一部分患者通過抗凝治療，血栓獲得控制，但與血栓發生相關的上述基礎疾病進展仍可導致患者死亡。因此，對于NC-SVT 的患者管理，既要堅持長期的抗凝治療，還要開展完整的病因篩查，努力尋找有效的病因治療方法，做到“兩手抓，兩手都要硬”，才能達到最好的治療效果。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。