鼠神經(jīng)生長因子治療NAION療效及安全性的Meta分析

王露露，張明明，李書嬌，邢凱，侯昕玥，亢澤峰

非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION）是一種多發(fā)于中老年患者的視神經(jīng)疾病，該病的病因復(fù)雜，一般認為是由供應(yīng)視神經(jīng)的睫狀后短動脈低灌注和缺血引起的視神經(jīng)功能紊亂及一系列病理性變化[1]，往往出現(xiàn)視野缺損、視力下降甚至喪失等癥狀[2]。臨床上對NAION 的治療主要有全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、血管擴張劑、神經(jīng)保護劑等[3-4]，但目前尚未建立治療的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。近年的研究[6-8]表明，鼠神經(jīng)生長因子（mouse nerve growth factor，mNGF）作為神經(jīng)保護劑應(yīng)用于缺血性視神經(jīng)病變能夠有效保護視神經(jīng)，并減輕因缺血、細胞毒性造成的視神經(jīng)損傷，但現(xiàn)有研究的多數(shù)樣本量較小，證據(jù)力不強，因此，本研究對以往發(fā)表的采用mNGF 治療NAION 的文獻進行Meta分析，評價其治療的有效性及安全性，希望為mNGF 治療NAION 的臨床應(yīng)用提供更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫報道的mNGF 治療NAION 的相關(guān)文獻，檢索時間為建庫至2023 年2 月，語種限定中文和英文。中文檢索詞為“鼠神經(jīng)生長因子”“神經(jīng)生長因子”“營養(yǎng)神經(jīng)”“缺血性視神經(jīng)病變”“非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變”“隨機對照”，英文檢索詞為“nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy”“ischemic optic neuropathy” “mouse nerve growth factor” “randomized controlled” “RCT”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：均為隨機對照試驗（clinical randomized controlled trial，RCT）研究；（2）研究對象：有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床診斷為NAION 患者；（3）干預(yù)措施：治療組給予mNGF，對照組不給予mNGF，所有受試者此前未經(jīng)其他方法治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：通過比較治療前后的視力、視野、電生理等檢查中的1項或多項指標(biāo)得出了總有效率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述、病例報告、理論探討或動物/細胞實驗；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻；（3）干預(yù)措施不符合的文獻；（4）結(jié)局指標(biāo)不完整或無法提取數(shù)據(jù)的文獻。

1.4 文獻的資料提取和質(zhì)量評價

由2名研究者獨立進行文獻的篩選和數(shù)據(jù)的提取。提取資料項目包括作者、試驗設(shè)計、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)與評價、不良反應(yīng)情況。依據(jù)Cochrane評價員手冊[9]中納入文獻的偏倚風(fēng)險，在隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性和選擇性報告結(jié)果方面逐條對最終納入研究的文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。計數(shù)資料用比值比（odds ratio，OR），以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）表示。對研究進行異質(zhì)性分析，若P＞0.1 且I2≤50%時，提示同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析效應(yīng)量；若P≤0.1 或I2＞50%時，提示異質(zhì)性較大，尋找異質(zhì)性原因，并進行亞組分析或敏感性分析，若未找到異質(zhì)性原因，則排除明顯的異質(zhì)性臨床研究后采用隨機效應(yīng)模型分析效應(yīng)量；若排除異質(zhì)性文獻之后各研究結(jié)果之間仍存在明顯的臨床或者統(tǒng)計學(xué)差異則采用描述性分析。當(dāng)P＜0.05 時，認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果

共檢索得到文獻165 篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進行剔除后，最終納入18篇文獻[6-8,10-24]，篩選流程如圖所示（圖1）。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征

共納入18 篇[6-8,10-24]文獻，1,507 例患者（1,573 只眼），其中治療組759 例（797 只眼），對照組748 例（776 只眼）。納入研究的基本信息如表所示（表1）。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

18 篇文獻[6-8,10-24]均為RCT 研究，其中5 篇[10-14]使用隨機數(shù)字表進行分組，2 篇[19,21]為雙盲RCT 研究，但未說明具體的隨機方法和盲法實施方案。所有納入研究數(shù)據(jù)完整，基線具有可比性，質(zhì)量評價如圖所示（圖2、圖3）。

圖2 偏倚風(fēng)險分析圖

圖3 偏倚風(fēng)險匯總圖

2.4 總有效率

納入18項研究[6-8,10-24]均以總有效率作為結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗I2=0%，P=0.980，無異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型分析。治療組總有效率高于對照組（圖4），差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.810，95%CI（3.480，6.650），Z=9.540，P=0.000]。進行敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)任何1篇文獻對本結(jié)果造成較大干擾，說明本結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。

圖4 mNGF治療NAION總有效率的Meta分析

2.5 視力

納入研究中，雖都有視力作為結(jié)局指標(biāo)，但表現(xiàn)形式不同，且視力等級分配不統(tǒng)一，故選擇記錄治療后對數(shù)視力的均值及標(biāo)準(zhǔn)差作為結(jié)局指標(biāo)的5 篇文獻[10,14,16,21-22]。異質(zhì)性檢驗I2=0%，P=0.550，無異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模式進行Meta 分析。結(jié)果顯示，治療組視力提高優(yōu)于對照組（圖5），差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.120，95%CI（0.080，0.170），Z=5.430，P=0.000]。

圖5 mNGF治療NAION視力的Meta分析

2.6 視野

8 項研究[10,13-14,17,21-24]中記錄了平均視野缺損度，異質(zhì)性檢驗I2=57%，P=0.020，異質(zhì)性較大，逐一剔除文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)吳雅冰[24]的研究異質(zhì)性較大，進一步進行敏感性分析異質(zhì)性來源，考慮可能是納入病例的病程較短，視野損傷程度較輕導(dǎo)致。剔除該文獻后，選擇隨機效應(yīng)模式進行Meta 分析。結(jié)果顯示，治療組平均視野缺損度優(yōu)于對照組（圖6），差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.960，95%CI（-2.560，-1.360），Z=6.400，P=0.000]。

圖6 mNGF治療NAION視野平均缺損度的Meta分析

2.7 電生理P100峰潛時

6 項研究[10-11,14,21-22,24]記錄了視神經(jīng)電生理P100峰潛時，異質(zhì)性檢驗I2=0%，P=0.900，無異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模式進行Meta 分析。結(jié)果顯示，治療組電生理P100峰潛時低于對照組（圖7），差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-8.650，95%CI（-11.610，-5.700），Z=5.740，P=0.000]。

圖7 mNGF治療NAION電生理P100峰潛時的Meta分析

2.8 視神經(jīng)平均纖維層厚度

3 項研究[11,13,23]中記錄了視神經(jīng)平均纖維層厚度，異質(zhì)性檢驗I2=98%，P=0.000，異質(zhì)性較大，逐一剔除文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)陳凱[23]的研究異質(zhì)性較大，進一步進行敏感性分析異質(zhì)性來源，考慮葉東升[13]及董潔玉[11]的研究為視神經(jīng)水腫期，陳凱的研究為視神經(jīng)萎縮期，視神經(jīng)纖維層厚度基線不統(tǒng)一造成異質(zhì)性較大。剔除該文獻后，選擇隨機效應(yīng)模式進行Meta 分析。結(jié)果顯示，治療組視神經(jīng)平均纖維層厚度高于對照組（圖8），差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=10.420，95%CI（8.300，12.540），Z=9.650，P=0.000]。

圖8 mNGF治療NAION視神經(jīng)平均纖維層厚度的Meta分析

2.9 不良反應(yīng)

8 篇文獻[10-11,14,16,18-19,23-24]進行了安全性評價，6 篇文獻[14,16,18-19,23-24]報道了不良反應(yīng)，主要為局部注射mNGF 后出現(xiàn)的局部刺激、疼痛、硬結(jié)；其中1 篇文獻[14]報道了口干、頭暈、心慌不良反應(yīng)。癥狀一般較輕，不影響治療，多自行緩解。

2.10 偏倚分析

對18 項研究[6-8,10-24]總有效率進行偏倚分析，各研究點均落在漏斗圖內(nèi)部（圖9），但對稱分布欠佳，說明存在一定的發(fā)表偏倚，分析可能與納入文獻研究樣本量較少或沒有采用盲法等高證據(jù)級別的研究方案有關(guān)。通過逐一剔除單篇文獻分別對結(jié)局指標(biāo)進行敏感性分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)值穩(wěn)定，結(jié)論可靠。

圖9 mNGF治療NAION總有效率的發(fā)表偏倚分析

3 討論

NAION 的常規(guī)治療多為應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素、血管擴張劑及神經(jīng)保護劑等[3]。然而，臨床上尚缺乏公認有效的治療方法，如何抑制視神經(jīng)缺血損傷，并進行損傷后修復(fù)，實現(xiàn)形態(tài)認知等高級視功能的重建，是目前臨床研究的難題。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對視神經(jīng)保護進行了很多基礎(chǔ)研究，研究方向大多是針對凋亡機制進行干預(yù)，例如補充外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[25-26]，其是目前發(fā)現(xiàn)最早、最重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要通過與其特異性受體結(jié)合，介導(dǎo)細胞分化、活化、增殖等多種生物學(xué)效應(yīng)[27-30]。腦缺血和神經(jīng)免疫相關(guān)研究[31-33]認為，通過抑制一氧化氮合成酶的激活、興奮毒性氨基酸的釋放、氧自由基應(yīng)激、調(diào)控凋亡基因、促進神經(jīng)遞質(zhì)功能恢復(fù)等途徑，能夠起到神經(jīng)保護作用。

mNGF 是從小鼠頜下腺中提取的神經(jīng)生長因子[34]，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)損傷疾病的治療中[35]，其在促進損傷神經(jīng)恢復(fù)中可發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)劑的作用[36]，還能減輕發(fā)病后神經(jīng)水腫[37]、促進施萬細胞增殖、加速清除變性壞死髓鞘，并減少髓鞘進一步脫髓鞘病變[38]。mNGF 不僅具有調(diào)節(jié)損傷神經(jīng)修復(fù)機能的作用，而且對正常存活細胞也有營養(yǎng)作用，在生理和病理狀態(tài)下對中樞及周圍神經(jīng)元細胞的生長、發(fā)育、再生和功能表達均具有重要的調(diào)控作用，還能促進神經(jīng)細胞的突觸生長活性，從而提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的生理功能[39]，加快視神經(jīng)傳導(dǎo)速度，增強視野光敏感度[40]，以及通過干預(yù)瞳孔減輕視力下降[41]，保護視功能。

mNGF 在臨床中應(yīng)用已經(jīng)較為廣泛，尤其對于外傷性視神經(jīng)病變療效顯著。在NAION 的治療中應(yīng)用mNGF 還未能被廣泛接受，文獻檢索沒有發(fā)現(xiàn)mNGF 治療NAION 的多中心、大樣本的RCT 研究，也未檢索到較高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅檢索到單中心的小樣本研究，因此其證據(jù)強度不足，有必要對相關(guān)研究進行系統(tǒng)評價，以提供更可靠的臨床用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究再此基礎(chǔ)上進行Meta分析，納入的18 篇文獻[6-8,10-24]均為RCT 研究，經(jīng)質(zhì)量評價及偏倚風(fēng)險評估，認為Meta 分析結(jié)果具有一定的可信度。本研究主要對總有效率、視力、視野平均缺損度、電生理P100峰潛時、視神經(jīng)纖維層厚度5 個結(jié)局指標(biāo)進行分析，NAION 經(jīng)mNGF 治療較常規(guī)治療療效顯著，有利于改善視力及視野平均缺損度，縮短P100峰潛時，早期應(yīng)用mNGF 能夠有效減輕水腫且能防止視神經(jīng)進一步萎縮，為后續(xù)視功能穩(wěn)定及恢復(fù)奠定良好的基礎(chǔ)。

本研究具有一定的局限性，納入的18 篇文獻[6-8,10-24]雖然均為RCT 研究，但除張穎[19]、郝娟[21]的研究提到雙盲之外，其余文獻均未明確提及盲法，對于隨機方法、分配隱藏等未能詳細闡述。納入的研究使用mNGF 治療的療程不完全相同，又因納入研究文獻數(shù)較少，可能會對結(jié)局指標(biāo)造成一定的影響。未能根據(jù)療程進行亞組分析，因此，臨床療效跟用藥療程之間的關(guān)系尚需進一步驗證。未來仍需要更多高質(zhì)量的多中心、隨機、雙盲臨床試驗，以進一步獲得mNGF 治療NAION 療效的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，mNFGF 治療NAION 具有一定優(yōu)勢，可有效改善患者視力、視野等視功能，且具有良好的安全性，值得在臨床中推廣使用。