基于數(shù)據(jù)挖掘分析中醫(yī)藥防控調(diào)節(jié)性近視臨床研究中有效率的定義及其評判標(biāo)準(zhǔn)差異

陳楠，曾鉉玲，王天琳，2，楊星月

近視已經(jīng)成為一項公共健康問題，目前全世界近視患病率為33%[1]，其中在東亞和東南亞的年輕一代中尤為普遍[2]，2020 年我國兒童青少年總體近視率為52.7%[3]。調(diào)節(jié)性近視從屬于屈光性近視，又稱假性近視，是防控近視發(fā)展成為軸性近視、真性近視的關(guān)鍵階段，故進(jìn)行積極干預(yù)具有重要臨床意義[4-6]。隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是臨床疾病療效評價的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，近年來國內(nèi)外已開展了大量中醫(yī)藥防控調(diào)節(jié)性近視的臨床RCT[8]。臨床結(jié)局指標(biāo)對于評價干預(yù)措施的有效性有重要意義[9]，其規(guī)范程度會影響到整個臨床試驗的可信度與再利用[10-11]。目前，中醫(yī)藥防控調(diào)節(jié)性近視的RCT 中大量使用“有效率”進(jìn)行療效評價，這個復(fù)合結(jié)局指標(biāo)通常由多個指標(biāo)綜合而成[12]。然而，由于不同研究選用的有效率定義來源廣泛、缺乏一致性或其本身模糊不清[13]等因素，導(dǎo)致中醫(yī)藥防控調(diào)節(jié)性近視缺少高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究系統(tǒng)評價中醫(yī)藥防控調(diào)節(jié)性近視的RCT中以有效率為結(jié)局指標(biāo)的研究，分析其有效率定義參考標(biāo)準(zhǔn)、分級標(biāo)準(zhǔn)及其構(gòu)成成分等，為中醫(yī)藥防控調(diào)節(jié)性近視RCT 中有效率的應(yīng)用提供理論支撐和更優(yōu)選擇。

1 資料與方法

1.1 研究資料及文獻(xiàn)檢索策略

在中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普資訊網(wǎng)、PubMed、Cochrane Library 和Embase 數(shù)據(jù)庫中檢索有關(guān)中醫(yī)藥防控調(diào)節(jié)性近視的RCT，檢索時限為建庫至2021 年12 月31 日。檢索方式采用自由詞和主題詞相結(jié)合，中文檢索詞包括“調(diào)節(jié)性近視”“假性近視”“屈光不正”“能近怯遠(yuǎn)”“近視眼”“防控”“治療”“預(yù)防”“防治”“控制”“隨機(jī)”“臨床”“試驗”。英文檢索詞包括“randomized controlled trial”“controlled clinical trial”“randomized，placebo，drug therapy”“randomly，trial，groups， humans” “accommodative myopia”“pseudomyopia”“nearsightedness”“treat”“cure”“prevent”“control”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象是確診為調(diào)節(jié)性近視的患者，不限制國家、地區(qū)、種族、性別及年齡；（2）干預(yù)措施以中醫(yī)藥療法為主；（3）結(jié)局指標(biāo)中包含有效率；（4）研究類型為RCT。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）動物實驗或其他非人體臨床試驗；（3）無法獲取全文的文獻(xiàn)；（4）干預(yù)措施包括手術(shù)矯正；（5）文獻(xiàn)基本信息、數(shù)據(jù)不完整。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 3.6 軟件中，由2位研究者嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與資料提取，并交叉核對，如有分歧，經(jīng)討論解決或咨詢第三方協(xié)商解決。使用Excel 2016軟件提取資料，提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)基本信息、人口學(xué)基線特征、樣本量、干預(yù)措施、試驗時長、隨訪時長、結(jié)局指標(biāo)和盲法。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

使用Cochrane 協(xié)作組研發(fā)的ROB 1.0 評價工具[14]對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel 2016 軟件建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，對納入文獻(xiàn)的干預(yù)措施、偏倚風(fēng)險評估、有效率定義參考標(biāo)準(zhǔn)、療效判定分級、涉及的單項指標(biāo)及組合指標(biāo)進(jìn)行頻次描述分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

根據(jù)檢索策略，共檢索出26,756 篇文獻(xiàn)，查重后剩余文獻(xiàn)18,782 篇；閱讀標(biāo)題和摘要初步排除不相關(guān)文獻(xiàn)后剩余386 篇，閱讀全文最終納入文獻(xiàn)135篇（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2 干預(yù)措施分類

2.2.1 中醫(yī)藥療法 中醫(yī)藥療法的研究共109 篇（80.74%）：（1）采用單一療法的研究（表1）有50 篇；（2）采用綜合療法的研究有59 篇，其中2 種療法聯(lián)合使用的有47 篇，3 種及以上療法聯(lián)合使用的有12篇。

表1 中醫(yī)藥療法的研究干預(yù)措施分類統(tǒng)計

2.2.2 中西醫(yī)結(jié)合療法 中西醫(yī)結(jié)合療法的研究共26篇（19.26%），主要為框架眼鏡、角膜塑形鏡、滴眼液與中醫(yī)藥療法隨機(jī)結(jié)合。

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估

納入的135 篇研究均為RCT 研究，在隨機(jī)分組方面，67 篇（49.63%）研究使用隨機(jī)數(shù)字表法，5 篇（3.70%）采取隨機(jī)抽簽法，其余63 篇（46.67%）未闡述具體的隨機(jī)分配方法；3篇（2.22%）研究使用了密封信封進(jìn)行分配隱藏；在盲法方面，4 篇（2.96%）研究采取對受試者的單盲，另各有1 篇采用雙盲和三盲；6 篇（4.44%）中研究的結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；21 篇（15.56%）研究存在結(jié)局指標(biāo)選擇性報告的情況（圖2）。

圖2 納入RCT產(chǎn)生偏倚風(fēng)險的項目所占比例

2.4 有效率的參考標(biāo)準(zhǔn)

納入的135 篇臨床研究的結(jié)局指標(biāo)中均包含有效率（表2），但其定義及參考標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，根據(jù)引用頻次排名前3 位的是《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（第三輯）》[12]29 篇（21.48%）、《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[15]17 篇（12.59%）、《常見疾病的診斷與療效判定（標(biāo)準(zhǔn)）》[16]16 篇（11.85%），135 篇研究中21 篇（16.60%）的有效率定義綜合了2～3 種參考標(biāo)準(zhǔn)，37篇（27.40%）未注明參考標(biāo)準(zhǔn)。

表2 有效率定義的參考標(biāo)準(zhǔn)

2.5 療效判定分級

納入的135篇研究中均有明確的療效判定分級標(biāo)準(zhǔn)，其中6 篇（4.44%）研究將療效分為5 個療效等級，80 篇（59.26%）研究將療效分為4 個療效等級，49 篇（36.30%）研究將療效分為3 個療效等級（表3）。納入分析的研究因有效率中各分項不同，故分級標(biāo)準(zhǔn)亦不相同。

表3 療效判定分級情況

2.6 有效率定義中涉及的評價指標(biāo)

2.6.1 單項指標(biāo)使用頻次 使用頻次排名前5位的指標(biāo)（表4）依次為遠(yuǎn)視力68 篇（50.37%）、臨床癥狀51 篇（37.78%）、視力43 篇（31.85%）、散瞳后客觀屈光度39篇（28.89%）、屈光度36篇（26.67%）。

表4 有效率定義中涉及的評價指標(biāo)

2.6.2 組合指標(biāo)使用頻次 有效率定義中構(gòu)成成分的組合使用頻次從高到低排序（表5）依次為視力+屈光度+臨床癥狀39 篇（28.89%）、視力+屈光度36篇（26.67%）、視力+臨床癥狀11篇（8.15%）。

表5 有效率定義中不同指標(biāo)的組合情況

3 討論

本研究分析了中醫(yī)藥防控近視的中、英文隨機(jī)臨床研究中有效率這一結(jié)局指標(biāo)的應(yīng)用情況、定義及其評判標(biāo)準(zhǔn)差異，發(fā)現(xiàn)其應(yīng)用廣泛。

在參考標(biāo)準(zhǔn)引用方面，《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》分別在1993 年、1995 年、1997 年和2002 年發(fā)行了4 個版本，只有1997 年版的第三輯中包含了近視臨床研究指導(dǎo)原則。部分研究者引用該參考標(biāo)準(zhǔn)時年份、版本混亂，對原標(biāo)準(zhǔn)定義、分級名稱和評判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行刪動。有效率療效判定的分級情況存在差異，分為3、4、5個級別，不同研究等級療效的名稱和定義也混淆不清，如《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（第三輯）》《常見疾病的診斷與療效判定（標(biāo)準(zhǔn)）》[12,16]和1 篇未注明參考的研究[27]，分別對“顯效”的構(gòu)成成分與各成分變化程度做了不同的定義，給讀者帶來困惑和不便。并且，1 篇研究[28]有效率包含的“進(jìn)展”，即臨床癥狀加重，遠(yuǎn)視力降低≥1行，或散瞳后檢影驗光受試者的近視屈光度數(shù)顯著增加（增加度數(shù)≥0.75 D）；而與“進(jìn)展”意思相近的“增進(jìn)”在另1 篇研究[29]中則代表較原視力增加1～2 行者。進(jìn)展與增進(jìn)二詞意思相近而內(nèi)涵相反，導(dǎo)致臨床研究的療效評價結(jié)局報告內(nèi)涵混淆，具有爭議。

由于視力和屈光度都有不同維度的分類標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法，納入研究所報告的有效率中對“視力”“屈光度”的說明多樣化，其中遠(yuǎn)視力和散瞳后客觀屈光度最常見，但有相當(dāng)一部分的研究只籠統(tǒng)表述為“視力”“屈光度”，使后續(xù)研究者無從擇優(yōu)選擇更具體的結(jié)局指標(biāo)。在納入的研究中，“眼軸長度”“調(diào)節(jié)力”“調(diào)節(jié)幅度”“調(diào)節(jié)靈敏度”這類目前被認(rèn)為與近視進(jìn)展有密切聯(lián)系的指標(biāo)只在有效率定義中出現(xiàn)了1～2次，并非被普遍應(yīng)用的指標(biāo)，這或許與研究的參考標(biāo)準(zhǔn)年代久遠(yuǎn)、未及時更新有關(guān)。

由此可見，由于針對中醫(yī)藥防控近視這一臨床研究的評判標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，各研究中有效率的表述主觀性較強(qiáng)、差異性較大，不能客觀真實地反映中醫(yī)藥防控近視的臨床療效[30]。在后續(xù)研究中，研究者應(yīng)當(dāng)明確標(biāo)注參考標(biāo)準(zhǔn)的版本以及評判標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)條目，以便規(guī)范化結(jié)局指標(biāo)應(yīng)用，減少同類型研究的異質(zhì)性，形成更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，便于后續(xù)指南制定和臨床使用。本研究認(rèn)為《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（第三輯）》[12]中關(guān)于有效率的定義具有較高的參考價值，其定義中涉及臨床癥狀、遠(yuǎn)視力、散瞳后檢影驗光近視屈光度這3個指標(biāo)，同時包括自覺癥狀和客觀測量指標(biāo)2 個方面，且檢測方法清晰明確。同時，臨床研究使用的有效率定義應(yīng)該根據(jù)近視發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的進(jìn)展進(jìn)行更新。

本研究也存在局限性。首先，本研究僅通過研究文獻(xiàn)的文字報告進(jìn)行資料整理、數(shù)據(jù)分析，并未向作者核實情況，不排除實際情況與報告有出入之處。其次，本研究僅進(jìn)行描述性分析，而未對納入研究有效率的差異對結(jié)果的影響進(jìn)行定量分析，存在一定的主觀性。在未來的研究中，對中醫(yī)藥防控近視臨床研究中有效率定義及其評判標(biāo)準(zhǔn)差異應(yīng)做進(jìn)一步研究，以助為臨床提取出更優(yōu)質(zhì)的核心結(jié)局指標(biāo)集。