冠心寧片對冠狀動脈慢血流的干預及對氧化應激因子的影響

陳華山，劉祖秋，熊海剛，俞飛虎，陳侃

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow phenomenon，CSFP）由Tambe于1972 年第一次提出，是指患者因胸痛等心肌缺血癥狀行冠脈造影（coronary angiography，CAG）后，心外膜冠狀動脈未發現器質性病變，而遠端發生血流灌注延遲的現象[1-2]。冠脈微血管對冠脈的血流量有調節作用，并直接影響心臟再灌注量[1，3]。但目前對CSFP 的發生原因還沒有特別清楚，可能與冠狀動脈內皮功能差及微循環障礙有關。CSFP與體內氧化應激指標超氧歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）關系密切。本研究探討冠心寧片在CSFP 中的藥物效應及對炎性因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年8 月至2021 年7 月在聯勤保障部隊第九〇六醫院心內科住院的冠心病心絞痛行選擇性冠狀動脈造影診斷為CSFP 患者60例，按治療方式分為對照組（常規西藥）和研究組（常規西藥+冠心寧片）。研究組30 例，其中男14 例，女16 例；年齡49 ～65 歲，平均（57.5±6.5）歲；合并高血壓病10 例，糖尿病6 例，高脂血癥9 例。對照組30 例，其中男16 例，女14 例；年齡50 ～67 歲，平均（58.8±6.2）歲；合并高血壓病9 例，糖尿病7 例，高脂血癥10 例。兩組上述資料差異均無統計學意義（均P ＞0.05），具有可比性。所有患者均簽知情同意書。本研究經中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇六醫院醫學倫理委員會審批通過。

納入標準：（1）符合世界衛生組織關于CSFP 的診斷標準[4]：（2）冠狀動脈造影檢查未發現冠脈狹窄實質性疾病；（3）校準后的TIMI幀數法結果≥27 幀。排除標準：（1）患有肝功能衰竭、腎功能衰竭、惡性腫瘤患者，中重度感染、心力衰竭者；（2）精神疾病患者；（3）先心病或曾經做過心臟介入手術者：（4）對碘克沙醇藥物產生過敏者。通過矯正TIMI 血流分級方法，評價冠狀動脈血流速度。

1.2 給藥方案 兩組均常規服用氯吡格雷片（深圳信立泰藥業股份有限公司，75 mg/片）75 mg/次，每晚口服；瑞舒伐他汀鈣片（山東省魯南制藥公司，5 mg/片）5 mg/次，每晚口服。研究組在此基礎上加冠心寧片（正大青春寶有限公司，380 mg/片）口服，起始量1.52 g/次，3 次/d。兩組患者均治療10 周。

1.3 觀察指標（1）療效：顯效，10 周內心絞痛的癥狀已基本消退，心絞痛發病頻率和時間降低了超過80%；有效，10 周內心絞痛的癥狀明確緩解，心絞痛發作頻率和時間降低了30%～80%；無效，未能達到預定的效果標準。總有效率=顯效率+有效率。（2）氧化應激因子（SOD、NO、MDA）：在治療開始、過程中和結束后，每周抽出2 ml 的空腹靜脈血液，加入10%的乙二胺四乙酸以及抑膚酶作為抗凝治療，3 000 r/min 離心10 min 提取血漿，儲存在－20℃以備測試使用。利用酶反應檢測SOD 的活性，按照NO 含量測量試劑盒的使用指南檢測NO，采用免疫比濁法測定MDA。（3）冠狀動脈血流速度：患者分別在治療前后行冠狀動脈造影術檢查。以校正的TIMI 血流幀數（corrected TIMI frame count，CTFC）計數反映冠脈血流速度，CTFC與冠脈血流速度是負相關。觀察冠狀動脈血管包括前降支（left anteriordescending，LAD）、回旋支（left circumflex branch，LCX）及右冠支（right coronary artery，RCA）。

1.4 統計方法 運用SPSS 19.0 統計軟件進行數據的整理和分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用成組t檢驗；計數資料以百分比表示，采用2檢驗。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 研究組總有效率為93.3%，明顯優于對照組的66.7%，差異有統計學意義（2=7.797，P ＜0.05），見表1。

表1 兩組冠心病患者臨床療效比較 例

2.2 兩組血清SOD、NO、MDA 比較 治療10 周后，兩組MDA均較治療前下降（均P＜0.05），SOD、NO 均較治療前升高（P ＜0.05）；研究組MDA 低于對照組，SOD、NO高于對照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清SOD、NO、MDA 比較

2.3 兩組CTFC 比較 對照組治療前后冠脈CTFC差異均無統計學意義（均P ＞0.05）；研究組中治療后LAD、LCX、RCA血流幀數及平均值較治療前明顯下降（均P ＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血流幀數比較

3 討論

冠心寧片由丹參與川芎按照一定比率混合并特殊加工制作而成的新藥，具有活血化瘀，通脈養心功效。川芎是來自香料家族的一種名為“川芎”的草本植株的干枯部分，去激活體內的氣血流通，對血小板聚集有明顯的抑制作用[5-6]。丹參則是來自于豆科屬名叫“鼠尾草”的一組灌木狀或藤蔓式生長模式下的生物體的某些部位被曬成半成品后得到的產物。丹參的乾根和根莖富含丹酚酸A 和丹酚酸B 兩種水溶性酚酸化合物，具有顯著的抗氧化、抗炎癥、保護血管內皮細胞等藥理作用[7]。冠心寧片明確具有保護血管內皮細胞的功效，抗血小板聚集的功能。此外，冠心寧片可以顯著提高血清NO 水平，明顯擴張冠脈血流量，改善血液黏稠度及輕微溶栓作用[8]。

當出現冠脈微循環障礙時，心肌細胞會因為缺血、缺氧而受到損害。在整個過程中，抗氧化保護機制的效能減弱，進而引發體內氧化與抗氧化平衡被打破，使得自由基在組織的數量增加。如果一旦再灌注恢復供血，大量的氧自由基就會迅速積累并開始攻擊細胞膜上的脂質，這會導致膜上脂質過度氧化；同時也會阻礙線粒體的正常運作，使其產生的能量（如三磷酸腺苷）減少；此外還會導致DNA 斷裂，對核糖核酸造成傷害；最后可能導致心肌收縮能力下降，心肌肥厚，甚至細胞調亡，由此產生的心肌細胞急性或者慢性損傷[9]。冠心寧片能清除有害氧自由基，恢復線粒體功能，維持心肌細胞正常工作狀態，對于治療冠脈微循環障礙和改善CSFP 有重要臨床意義。

已有臨床實驗證實，大量的脂質體過氧化物及分解產物MDA，能破壞血管壁而引起冠脈微血管循環障礙。而機體內的SOD 細胞可以消除過氧自由基及降解產物，對細胞生物膜有很好保護功能。一般的生理條件下，NO 參加了心腦血管基礎張力調控，并有舒張血管平滑肌和抗血小板治療的細胞黏附與集聚的功能。冠心寧片可以減少MDA，并增加血清SOD，揭示其具有抗氧化抗自由基，并維持毛細血管內皮功能，是治療冠心病慢血流機制之一。

本研究結果顯示，研究組治療10 周后心絞痛癥狀明顯改善，總有效率高于對照組（＜0.05）；研究組治療后血流幀數均明顯下降（均＜0.05），提示冠脈血流較治療前改善。兩組治療后SOD、NO 水平均較治療前升高，MDA 水平較治療前降低，研究組SOD、NO 高于對照組，MDA 低于對照組（均＜0.05）。這提示冠心寧片在改善CSFP 患者的臨床癥狀，減輕此類患者的氧化應激反應，保護冠狀動脈血管內皮功能方面療效顯著。其具體療效不僅與其加快冠脈微循環血流，提升心肌供氧供血，下調炎性反應有關，亦與其抗氧化應激及保護心肌內皮細胞功能緊密相關[10]。

綜上所述，冠心寧片可以改善冠心病冠脈慢血流現象，提高冠狀動脈血流量，并改變慢血流狀況，合理調節患者血清中SOD、NO、MDA 的水平，從而改善臨床冠心病心絞痛效果。但因本研究樣本量較少，有待更多臨床實驗結果的證明。

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