子癇前期發病機制及預測指標的研究進展

周佳清，丁慧青

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特有的一種并發癥，與母兒妊娠結局密切相關。PE 發病率具有廣泛的地區差異性，全球發病率約為4.6%[1]。PE 通常在妊娠20周后出現，主要臨床表現為新發高血壓和蛋白尿，也有患者表現為蛋白尿陰性，但出現血小板減少、肝腎功能異常、神經系統癥狀及肺水腫等多器官功能受累[1-2]。

目前較多研究表明，PE可能是女性發生心血管病的危險因素[3]。了解PE 發病機制、提高預測PE 能力以及運用藥物早期干預刻不容緩。然而，PE 的發病機制尚不明確，但越來越多的證據顯示，PE與妊娠早期胎盤功能異常及釋放的可溶性物質有關[1,2,4]。本文對近期PE 發病機制及預測指標方面取得的進展進行綜述。

1 發病機制

34 周及以前發生的PE 通常認為是早發型PE，34 周后為晚發型PE，本文主要闡述早發型PE 的發病機制。通常認為早發型PE 與胎盤形成異常有關。PE的發生往往有兩個階段，第一階段為妊娠早期胎盤發育不良及功能異常，第二階段為母體出現PE的表現[5]。由于免疫因素、遺傳因素以及其他母體因素的影響，妊娠滋養細胞侵入異常，使得子宮螺旋動脈重構不足，造成母體血管狹窄，從而出現胎盤灌注不足。相關研究表明合體滋養細胞侵入不足可能與蛻膜細胞有關[4]。胎盤在缺血狀態下氧化應激釋放出一系列可溶性物質進入母體血液，破壞母體血管內皮功能，造成母體全身炎癥反應，出現高血壓、蛋白尿、血小板減少、肝功能損害、腎功能不全、神經系統癥狀、肺水腫、凝血功能異常等多器官功能受累表現，增加胎兒宮內生長受限、早產、甚至胎死宮內的發生率。

1.1 滋養細胞侵入異常 相關研究表明，母體uNK細胞表達的KIR 基因與絨毛外滋養細胞（extravillous trophoblasts，EVT）表達的人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA）-C 結合，相互作用，影響EVT 侵入。由于滋養細胞侵入不足導致子宮螺旋動脈重鑄異常。在PE 中，螺旋動脈結構變化局限于蛻膜；而在正常妊娠中，螺旋動脈滋養層轉化通常延伸到子宮肌層內三分之一[6]。

1.2 缺血缺氧與氧化應激 目前認為子宮動脈重鑄缺陷導致的胎盤灌注不足是PE 主要的應激源。由于螺旋動脈灌注不足、動脈狹窄、湍流形成造成胎盤缺血缺氧產生氧化應激。胎盤氧化應激釋放一系列物質，如促炎細胞因子、抗血管生成因子等。這些胎盤源性因子作用于母體血管內皮，使血管生成因子與抗血管生成因子失衡，造成內皮功能障礙，出現一系列臨床癥狀。

1.3 內皮功能障礙

1.3.1 可溶性fms 樣酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1） sFlt-1 是一種可溶性抗血管生成蛋白。低氧環境下胎盤釋放過量sFlt-1，目前PE 中sFlt-1 表達上調機制仍不明確。正常妊娠時，Flt-1 與PLGF 和VEGF 結合誘導內皮細胞增殖，促進新生血管形成。但在PE 中，胎盤氧化應激，釋放過量sFlt-1，與Flt-1 競爭性結合VEGF 和PLGF，抑制了PLGF 信號傳導。VEGF 對維持內皮功能有很重要的作用，特別是對腎小球的有孔內皮細胞[4]。當sFlt-1 抑制足細胞特異性VEGF 時，會干擾腎小球濾過屏障，導致蛋白尿的形成[7]。

1.3.2 可溶性內皮因子（sEng） sEng 作為一種胎盤源性因子與sFlt-1 有協同作用[8]。相關研究表明，sEng 結合轉化生長因子-（TGF- ），阻斷TGF- 與內皮因子的結合，影響內皮因子發揮血管重塑、調節血管舒張等作用。內皮因子通過一氧化氮合酶途徑發揮作用，而sEng表達上調減弱了內皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，抑制一氧化氮（NO）作用，導致胎盤、腎臟及其他器官血管床收縮[9]。

1.3.3 NO NO 是小動脈的血管舒張劑。精氨酸在eNOS 作用下轉化為NO，通過cGMP 通路起到舒張血管，減少血小板聚集的作用[10]。當EVT 侵入螺旋動脈時，會產生NO。PE 中NO 生物利用率降低，相關證據顯示這一結果可能與PE 中精氨酸酶的活性高有關，精氨酸酶與eNOS競爭性結合精氨酸，當PE中精氨酸酶活性高時，eNOS可結合的底物減少，NO相應減少[11]。

2 預測指標

2.1 高危因素及血壓監測 流行病學顯示PE 的高危因素包括初次妊娠、多胎妊娠、既往PE病史、肥胖及內科合并癥等。對于有PE 高危因素的患者，發生PE的風險高，需要在孕早期進行重點監測，定期測量血壓。有研究表明，為適應胎盤組織的缺氧狀態，母體血管在PE 發病早期已發生病理性改變，在妊娠早中期PE 患者的平均動脈壓（MAP）較正常妊娠孕婦明顯升高，且其病變程度與PE嚴重程度呈正相關[12]。

2.2 非編碼RNA

2.2.1 miRNA miRNA是含有約22 個核苷酸序列的非編碼小RNA，對基因轉錄后水平的調控具有重要意義。其壽命長，在血清及尿液中具有高度穩定性[13]。miRNA 在細胞增殖、血管生成等方面起到重要作用。在PE 患者中，miRNA 受到氧化應激出現表達失調，從而影響滋養層功能及血管生成。如miRNA-155 上調進一步降低eNOS 表達，抑制了滋養細胞侵襲并破壞了血管內皮穩態[14]；miRNA-210 表達上調，與缺氧誘導HIF、NF- B等物質增加有關，miRNA-210 過表達影響血管形成[15]；miRNA-126 下調顯著降低了VEGF 的表達，破壞了血管完整性及內皮細胞功能[16]。研究表明PE 患者血漿中的miRNA-210含量明顯高于正常妊娠孕婦，且PE孕婦尿液中miRNA-155、210 表達水平與24 h 尿蛋白呈正相關[15-16]。

2.2.2 circRNA circRNA 作為miRNA 海綿，含有大量miRNA 特異結合位點，能夠吸附miRNA 影響其生物學功能，具有穩定性、保守性及組織特異性等特點[17]。有研究顯示，PE 患者胎盤及血清中circRNA表達譜與正常妊娠孕婦明顯不同。Deng 等[18]發現重度PE 孕婦與正常妊娠孕婦相比有180 個circRNA 差異表達，并且發現hsa_circ_0011460 表達明顯上調，其通過調節前列腺素轉運蛋白（PGT）參與PE 的發生發展。目前circRNA-miRNA-mRNA 調控機制廣受關注，ceRNA學說認為circRNA通過競爭性結合miRNA削弱功能性miRNA 表達。Li 等[19]發現circ_0111277 下調可以部分通過miR-424-5p/NAFT5 起到促進滋養細胞的活力、侵襲和血管形成的作用。然而在PE 中，circ_0111277 表達上調明顯。Liu等[20]發現circ_0085296可以作為miR-942-5p 的海綿調節THBS2 表達抑制HTR-8/Svneo 細胞的遷移侵襲作用，在PE 患者中circ_0085296 表達上調。circRNA 對于預測PE 具有一定意義，同時也為PE 治療靶點提供了相關證據。

2.2.3 lncRNA lncRNA 為非編碼RNA，含有超過200 個核苷酸。lncRNA 具有一定吸附結合miRNA的能力，通過競爭性結合miRNA從而削弱miRNA對mRNA 的抑制作用。在妊娠過程中lncRNA 發揮調控滋養細胞侵襲、增殖、凋亡等作用。Zhang 等[21]研究發現，lncRNADANCER 通過抑制miRNA-214-5p 對細胞侵襲增殖的負性作用，從而促進滋養細胞增殖、遷徙及侵襲。然而在PE 患者中lncRNA 表達明顯下調。除此之外，PE 中有大量lncRNA 表達失調，最新研究，Dai等[22]以妊娠20 周前的孕婦為研究對象，發現妊娠期高血壓疾病孕婦血清中的NR_002187、ENST00000415029、ENST00000398554 等8 個lncRNA表達明顯上調，而在PE患者中除ENST00000415029 外的7 個lncRNA水平更高，表明這7 個lncRNA 不僅對預測妊娠期高血壓疾病有一定價值，同時對其嚴重程度的分層具有重要意義。

2.3 血清標志物 PE 患者由于胎盤氧化應激釋放一系列炎性因子進入母體血液循環并影響體內原有細胞因子的表達，使血清中部分物質及含量產生變化，而這些血清標志物對于預測PE的發生有很大幫助。目前，被接受的標志物為sFlt-1、PLGF 及sEng等。單獨檢測sFlt-1、PLGF 對PE 具有一定的臨床意義。研究表明測得血清中sFlt-1/PLGF 升高比單獨檢測sFlt-1 或PLGF 會更精確。妊娠晚期血清PLGF ＞100 pg/mol 時預測未來2 周內分娩的陰性預測值高達98%[23]，當結合sFlt-1/PLGF 預測未來1周內發生PE 的陰性預測值高達99.3%。另有研究表示sEng 在PE 患者出現癥狀前明顯升高，并且其升高程度與PE 嚴重程度相關。

有研究證實在PE患者中硝酸鹽的含量下降，可能與NO 生物利用度減少有關[24]。另有研究認為HIF-1a 漸進性增高可能預測PE 的發生，因為在正常妊娠中HIF-1a 在9 周后出現下降趨勢。HIF-1a的表達常認為與缺氧相關，這種變化可能是由于胎盤缺血缺氧產生氧化應激引起的。

2.4 影像學指標 PE 患者滋養細胞侵入異常導致螺旋動脈重鑄不足，動脈直徑變小，血流形成湍流。加之血管內皮細胞損傷，血小板聚集，導致血流阻力增大，出現低排高阻的超聲特征，收縮期與舒張期流速比值、搏動指數、指力指數升高。PE 女性舒張血流明顯較正常妊娠受損，其波形中有一個典型的切跡，預示了PE 的臨床體征和癥狀。子宮動脈舒張切跡出現持續到妊娠20 ～24 周[25-26]。Adjima 等[27]研究發現，超聲下妊娠早期PE 胎盤體積較小，但目前并不是早發型PE 的有效篩查工具。

3 結語

PE 是中低收入國家孕產婦死亡的主要原因，一旦發生PE，唯一有效的治療方法就是娩出胎兒及胎盤。對PE 孕婦進行早期診斷、早期監測及早期干預，能有效減少嚴重并發癥及改善母兒預后。近年來非編碼RNA 在PE 中的作用受到廣泛研究，其對于預測PE 發生以及提供治療靶點具有重要意義。同時也有越來越多證據證明胎盤源性因子造成的內皮功能障礙是PE 發病的一大原因。但目前掌握的知識仍然比較局限，PE 的發病機制仍未明確，對預測PE有高特異性及敏感性的生物標志物仍需進一步研究。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突