分化型甲狀腺癌術后低鈣血癥的危險因素分析及風險預測模型構建

曾熘海，吳海燕，林威，薛世航，陸振一，李志宇

甲狀腺癌是一種常見的頭頸部內分泌腫瘤，占全身惡性腫瘤發病率的2%～3%[1]。手術是治療甲狀腺癌的最佳選擇方案，但是由于其特殊的解剖結構與功能，手術難度大、精細化操作要求高、并發癥也相對較多。甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是調節體內鈣和磷酸鹽平衡的三大主要激素之一，當甲狀旁腺在手術中被誤切或損傷時，會出現PTH 分泌不足的情況，進而導致低鈣血癥。研究顯示，短暫性低鈣血癥的發生率在0.3%～43.0%，永久性低鈣血癥的發生率在0 ～13.0%，甚至高于喉返神經損傷的發生率[2-4]。輕度低鈣血癥會導致感覺異常（包括手指和腳趾麻木和刺痛）、痙攣、惡心等，嚴重的低鈣血癥甚至可能導致癲癇發作、心肌梗死、心力衰竭及喉痙攣等癥狀危及生命[4-6]。如何早期識別低鈣血癥高危患者，以及如何準確地描述低鈣血癥發生的潛在風險越來越引起人們的重視。本研究旨在深入分析甲狀腺癌術后發生低鈣血癥危險因素并構建一個準確的預測模型，以更有效地評估患者發生低鈣血癥的風險，從而提前采取預防和干預措施，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集象山縣第一人民醫院2021 年1 月1 日至2023 年8 月31 日收治的243 例分化型甲狀腺癌行手術治療患者的臨床資料。納入標準：（1）術前健康情況良好，無影響甲狀腺手術及預后的重大疾病；（2）臨床資料完整；（3）術后病理證實為分化型甲狀腺癌；（4）無認知功能和溝通障礙者；（5）初次甲狀腺手術者。排除標準：（1）術前血鈣濃度異常者；（2）有甲狀腺旁腺疾病患者；（3）合并橋本甲狀腺炎；（4）近期服用影響血鈣和甲狀旁腺的藥物者；（5）甲狀腺再次手術者。依據患者術后1 周血鈣檢測，將患者分為血鈣正常組（血鈣≥2.0 mmol/L）和低鈣血癥組（血鈣＜2.0 mmol/L）。本研究獲得象山縣第一人民醫院倫理審查委員會批準，每位參與患者均已簽訂知情同意書。

1.2 方法 所有入組患者均由同由同一診療組手術醫師操作。按照2015 年ATA 的指導原則將手術方法標準化，包括全程暴露喉返神經和喉上神經外支，中央區淋巴結都進行了細致、規范的清掃。如發生甲狀腺誤切，采用即時甲狀旁腺自體移植法進行補救，首先去除甲狀旁腺的多余脂肪組織，并將其剪成適當大小的薄片或碎粒，隨后將其置入胸鎖乳突肌制備的“小隔室”中，并用專用縫線或夾子進行標記。

1.3 觀察指標 收集患者的基本信息、術前實驗室檢查結果、具體手術細節和術后相關數據。包括年齡、性別、體質量指數（bodymassindex，BMI）、術前血鈣濃度、甲狀旁腺功能、手術方式、手術時間、有無甲狀旁腺誤切、病理分型、最大腫瘤直徑、是否雙側甲狀腺切除、是否合并橋本甲狀腺炎及術后血鈣濃度等。

1.4 統計方法 采用R 4.2.3 軟件進行數據分析，描述性統計由R 基礎程序包stats 完成。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料采用2檢驗；采用Logistic回歸模型進行多因素分析分析，加載rms程序包用于構建列線圖預測模型，使用bootstrap 內部驗證法計算受試者曲線下面積（AUC）及95%的置信區間。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料 243 例中61 例患者術后1 周出現了低鈣血癥，182 例患者未出現低鈣血癥。兩組性別、年齡、BMI、手術時間、最大腫瘤直徑及病理類型差異均無統計學意義（均P ＞0.05）；兩組手術時間、是否合并橋本甲狀腺炎、手術方式、是否雙側及甲狀旁腺誤切差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 多因素Logistic回歸分析 根據術后是否出現低鈣血癥作為因變量，將差異具有統計學意義的危險因素作為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析。結果顯示，合并橋本甲狀腺炎、開放手術、雙側甲狀腺切除及甲狀旁腺誤切是甲狀腺癌術后出現低鈣血癥的獨立危險因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 甲狀腺癌術后發生低鈣血癥Logistic 回歸分析

2.3 列線圖風險預測模型構建及驗證 基于多因素Logistic 回歸分析構建甲狀腺癌術后出現低鈣血癥列線圖風險預測模型，見圖1。模型校準圖顯示，校準曲線與實際曲線高度一致，說明預測值同實際觀察值基本吻合，模型具有較好的預測能力，見圖2。使用Bootstrap 內部驗證法計算模型AUC 為0.79（95%CI：0.733 ～0.845），進一步確認了其預測精度，見圖3。

圖1 甲狀腺術后低鈣血癥的列線圖風險預測模型

圖2 甲狀腺術后低鈣血癥發生率校準圖

圖3 列線圖模型甲狀腺癌術后低鈣血癥的ROC 曲線

3 討論

甲狀腺癌術后低鈣血癥是一個重要的臨床問題，可能會導致患者的癥狀惡化、增加術后并發癥，甚至影響患者的生活質量。本研究旨在識別與低鈣血癥相關的風險因素，并構建一個可視化風險預測模型，以便為臨床實踐提供指導。

本研究結果顯示橋本甲狀腺炎、雙側甲狀腺切除手術、甲狀旁腺誤切及傳統手術均是發生低鈣血癥的風險因素（均P ＜0.05）。其中，甲狀旁腺誤切的風險尤為顯著，其原因可能是多方面的，首先甲狀旁腺的體積相對較小且解剖位置變異可能性較大，尤其是在存在局部炎癥、腫瘤侵犯或先前手術史的患者中，甲狀旁腺的定位可能變得異常困難；其次甲狀旁腺在術中多呈淡黃色或棕紅色，與其相鄰的正常脂肪組織和淋巴結在視覺和觸覺上均存在很大的相似性，這都無疑增加了手術過程中意外損傷的風險[7-8]。一旦發生誤切，自體甲狀旁腺移植術是非預期甲狀旁腺切除的合理治療方案選擇，用于預防永久性低鈣血癥的發生[9]，但是對于預防術后短期低鈣血癥的發生似乎并無太大影響，這對外科醫生提出了更高的技術要求，強調了精確和安全操作的重要性。

研究顯示，各種入路的腔鏡微創甲狀腺手術可以減少低鈣血癥的發生[10]，本次研究同樣證實了這一點。筆者認為這主要是內窺鏡的放大技術能夠提供清晰、高分辨率的圖像使得手術者能夠更精確地觀察甲狀腺和甲狀旁腺的解剖結構，從而識別并避免損傷微小的甲狀旁腺。值得一提的是，腔鏡甲狀腺技術不但使得術者操作更為精細，更是滿足了外科微創理念以及日益增加的頸部美容需求，提高患者的術后恢復和生活質量。因此，腔鏡甲狀腺技術的使用被視為是一個有前景的策略，對于那些低鈣血癥高危患者，筆者認為應該首先考慮腔鏡甲狀腺手術。

橋本氏甲狀腺炎作為一種自身免疫性疾病導致甲狀腺組織彌漫性腫大和質地硬化，使腺體周圍的解剖結構黏連不清，同時增強了區域血流，發生術中出血導致視野模糊的風險明顯增加。這不僅提高了誤切旁腺的可能性，還可能因頻繁使用超聲刀和電刀止血而對甲狀旁腺的血供和功能造成進一步損害[11]。同樣的，對于Graves 病，也存在類似的臨床報告和研究[12]，但是受限于較低的Graves病發病率以及樣本量，本文未能深入探討Graves 病在這方面的具體影響。

本研究基于logistic 回歸模型篩選出的上述危險因素，成功構建了列線圖風險預測模型，并通過詳細分析校準圖和ROC 曲線來深入探討了該模型的性能特征，表明模型具有良好的區分度，能夠準確區分低鈣血癥高風險和低風險的患者群體。校準圖顯示預測的低鈣血癥風險與實際觀察到的風險之間存在較高一致性，表明本模型不僅能夠有效地區分高風險和低風險群體，而且其預測結果與實際臨床結果緊密匹配。

本研究雖然取得了一系列有意義的結論，但存在一些局限性。首先，本研究是回顧性研究，可能包含某些固有的偏見和不可控因素；其次，本文樣本量相對較少；再者，本研究主要關注了手術相關的因素，未能涵蓋所有可能影響術后低鈣血癥的風險因限，可能無法全面代表更廣泛的患者素，如患者的基線生化指標和個體差異的遺傳因素等，未來的研究應當積極擴展樣本量，同時納入更多的變量，以增強研究的全面性和統計效力。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突