2063例感染高危人乳頭瘤病毒女性轉診陰道鏡的臨床分析

許成成

宮頸癌臨床進展中存在較長的一段可逆轉的癌前病變期，致使宮頸癌篩查在宮頸癌的早期診療中尤為重要。在宮頸癌篩查中，宮頸液基細胞學（TCT）檢查由于病理醫師技術參差不齊，主觀依賴性強，靈敏度較低；HR-HPV檢測具有靈敏度高，檢測結果客觀，目前已確立了高危型HPV檢測用于宮頸癌的初篩[1]，但HR-HPV 檢測特異度較低，導致部分患者誤診。由于HR-HPV 及TCT 篩查方法的缺陷，臨床中較多HR-HPV 陽性女性轉診陰道鏡進一步明確診斷。陰道鏡檢查是將充分暴露的下生殖道和宮頸在光學下放大6 ～40 倍，直接觀察這些部位的血管形態和鱗、柱狀上皮結構，以發現與癌相關的病變[2]，應用陰道鏡檢查可使早期宮頸癌的診斷率提高2 倍，原位癌的診斷率提高7 倍[3]。本地區作為我國沿海經濟發達和開放城市區域，外來流動人口眾多，人口密度大，近年來性傳播感染呈上升趨勢。本研究對2 063 例HR-HPV感染患者的高危病毒類型、年齡分布及病理特征等進行統計分析，希望對宮頸癌防治篩查及診療策略上提供幫助，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2021 年1 月至2023 年6 月在慈溪市婦幼保健院婦科門診行宮頸癌篩查的HR-HPV 陽性合并TCT 正常或異常，并轉診陰道鏡行宮頸活檢明確診斷的患者2 063 例。轉診陰道鏡檢查的指征參照《中國子宮頸癌篩查及異常管理相關問題專家共識》及《陰道鏡應用的中國專家共識》，包括：（1）HR-HPV持續1 年以上陽性；（2）HPV16/18型陽性；（3）HR-HPV 陽性，TCT 結果異常[4-5]。納入標準：（1）HR-HPV陽性的非妊娠期婦女；（2）無宮頸錐切手術史；（3）既往無宮頸癌前病變和其他惡性腫瘤史；（4）具有明確的TCT、陰道鏡檢查及活組織病理檢查結果。排除標準：（1）妊娠期或哺乳期；（2）既往施行全子宮切除術及宮頸切除術。本研究經慈溪市婦幼保健院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 HR-HPV 和TCT 檢查 檢查前3 d 內禁止陰道沖洗、放藥及性生活，標準行HR-HPV分型及TCT檢查，取宮頸脫落細胞放入Thinprep 保存液。對宮頸脫落細胞樣本進行HPVE6/E7 mRNA 檢測，檢測方法為TMA（轉錄介導等溫擴增法），檢測14 種國際癌癥研究署（IARC）指定的高危型HPV（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68），16/18型單獨標注出，其余均標注為HPV其他12 種類型。根據2014 年子宮頸細胞學（the bethesda system，TBS）分類系統進行細胞學診斷，包括未見上皮內病變或惡性病變（negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM）、未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）、低級別鱗狀上皮內病變（low grade squamous intraepithelia lesion，LSIL）、不除外高級別鱗狀上皮內病變的不典型鱗狀上皮細胞（atypical squamous cells-cannot exclude high grade squamous intraepithelia lesion，ASC-H）、高級別鱗狀上皮內病變（high grade squamous intraepithelia lesion，HSIL）、鱗狀細癌（squamous cell carcinoma，SCC）等。本研究將NILM 稱為TCT（－），其他細胞學異常的均稱為TCT（＋）。

1.2.2 陰道鏡檢查及組織病理學診斷 陰道鏡（TR6000C，高清電子陰道鏡，江蘇同人）檢查由本院宮頸疾病診治中心高年資醫師（副主任醫師及以上）進行，規范操作流程[5]：患者取膀胱截石位，先觀察外陰是否有異常，再置入窺陰器，完全暴露宮頸，用紗布卷去宮頸及陰道內的分泌物，再用蘸0.9%氯化鈉注射液的大頭棉簽涂抹輕擦宮頸陰道表面，再換5%醋酸涂抹宮頸陰道，觀察至少60 s，判斷宮頸鱗柱交界（squamous columnar junction，SCJ）類型，SCJ完全可見為1 型，2 型為器械的輔助下可完全暴露SCJ，3 型為在借助器械輔助也無法完全暴露SCJ。2、3 型轉化區可借助子宮頸管擴張器或其他器具觀察轉化區上界。觀察宮頸陰道上皮是否有醋酸白色或點狀、鑲嵌等病變，再用5%盧戈碘溶液涂抹陰道壁及宮頸，觀察宮頸外觀、形態是否有改變，觀察后行宮頸管搔刮術（宮頸刮勺在宮頸內扣1cm處刮取宮頸全周組織）。同時在陰道鏡觀察異常處取活檢，如陰道鏡檢查無異常，則在鱗柱交界處取3、6、9、12 點活檢，將活檢組織及搔刮組織分別存入4%中性甲醛溶液中，并加以固定制片診斷。診斷按照WHO 女性生殖器官腫瘤學分類標準（2014年版）分為：宮頸黏膜慢性炎、LSIL、HSIL、SCC等。本研究將宮頸黏膜慢性炎判定為NILM，LSIL 及以上的病變稱為LSIL（＋），HSIL以上的病變稱HSIL（＋）。

1.3 統計方法 采用SPSS 26.0 統計軟件進行分析，計數資料采用2檢驗，診斷“金標準”為宮頸組織學病理診斷，采用Kappa 檢驗陰道鏡檢查結果與組織學結果的一致性。采用特異度、靈敏度、陰性預測值及陽性預測值等指標評價陰道鏡在宮頸疾病中的診斷價值。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同轉診原因轉診陰道鏡病理結果 2063 例高危型感染者中，年齡17 ～82 歲，平均（44.1±12.5）歲。患者轉診陰道鏡中HPV16/18（＋）與HR-HPV 其他12種（＋）LSIL 占比差異無統計學意義（P ＞0.05），HPV16/18（＋）與HR-HPV其他12 種（＋）HSIL及SCC占比差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表1。

表1 不同轉診原因轉診陰道鏡病理結果 例（%）

2.2 陰道鏡檢查結果 HR-HPV陽性轉診陰道鏡的患者中，陰道鏡診斷與病理診斷完全符合率76.97%（1 588/2 063），經Kappa 一致性檢驗，陰道鏡鏡下診斷結果與病理診斷結果的一致性較好（Kappa=0.591，P ＜0.05），見表2。陰道鏡診斷宮頸LSIL（＋）的靈敏度為85.01%，特異度為77.46%，陽性預測值為75.48%，陰性預測值為86.36%，假陽性率為22.54%，假陰性率為14.99%；診斷宮頸HSIL ＋的靈敏度為62.03%，特異度為96.85%，陽性預測值為62.03%，陰性預測值為96.95%，假陽性率為3.15%，假陰性率為37.97%。

表2 HR-HPV 陽性轉診陰道鏡初診與組織學診斷的一致性 例

2.3 不同年齡高危HPV 感染者宮頸病變情況 將患者以45 歲為界，分為＜45 歲組及≥45 歲組，＜45 歲組LSIL、HSIL及SCC患病率均低于≥45 歲組（均P ＜0.05），見表3。

表3 不同年齡高危HPV 感染者宮頸病變情況 例（%）

2.4 陰道鏡下不同SCJ 宮頸病變情況比較 Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型HSIL 及SCC 患病率差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表4。

表4 不同SCJ 類型高危HPV 感染者宮頸病變情況比較 例（%）

2.5 陰道鏡下不同SCJ 宮頸管搔刮組織病變比較本研究對患者均進行宮頸搔刮，統計宮頸管內病變包括單獨病變及累及，提示Ⅰ型轉化區LSIL+HSIL+SCC病變率為9.09%（6/66），Ⅱ型轉化區LSIL+HSIL+SCC 病變率為16.17%（33/204），Ⅲ型轉化區LSIL+HSIL+SCC病變率為7.91%（52/657），各型患者宮頸管內病變率差異有統計學意義（2=12.044，P ＜0.05）。

3 討論

2022 年1 月，國家衛生健康委員會為進一步規范子宮頸癌篩查工作，研究制定了《子宮頸癌篩查工作方案》[1]，更新了子宮頸癌篩查流程，確立了HRHPV 檢測用于子宮頸癌的初篩。本研究結果顯示本地區宮頸癌患者75%感染HPV16/18，較王瑜敏等[6]研究結果有明顯上升，可能與本地區人口流動、結構變化大有關。HR-HPV 持續感染是導致宮頸癌的主要原因之一[7]。在HR-HPV 類型中，HPV16/18 型陽性者與宮頸病變的關系最為密切[8]。丹麥一項前瞻性大規模研究顯示，＞30 歲婦女中，HPV16/18 型陽性婦女8 年內診斷為CIN3（＋）的絕對風險分別是21.8%和12.8%[9]。77%的宮頸癌與HPV16/18 型感染有關[10]。本研究結果顯示在HPV16/18 型陽性組中診斷為HSIL 和SCC 的患者較HPV 其他12 型陽性組顯著增多，進一步證實了HPV16/18 感染是導致高級別宮頸病變的主要原因。因此，對于HPV16/18 型陽性患者即使TCT陰性或者陰道鏡活檢為陰性仍需要作為重點人群進行長期管理。本研究結果顯示本地區婦女其他12 型高危感染率高達79.50%，其在LSIL與HPV16/18 型陽性組差異無統計學意義，這提示在本地區首選、定期篩查14 種高危HPV及突出16/18型的必要性。同時該地區宮頸癌預防疫苗使用在關注HPV16/18 型同時亦需關注其他HR-HPV 12 種亞型。目前，中國大陸上市二價疫苗（HPV16、18）及四價疫苗（HPV6、ll、16、18），但是九價疫苗（HPV6、ll、16、18、31、33、45、52、58）可能針對本地區婦女宮頸癌的預防更有作用。國內一項研究顯示，HR-HPV 感染率在≤30 歲組和41 ～50 歲組呈雙峰模式分布[11]。本研究結果顯示本地區HR-HPV感染患者中年齡超過45 歲，LSIL、HSIL 及SCC 病變率上升明顯，對年齡大于45 歲人群更應注重宣教及長期管理。

陰道鏡是介于肉眼和低倍顯微鏡之間的一種內窺鏡，陰道鏡檢查的目的是從視覺上全面觀察下生殖道的上皮組織和血管，引導陰道鏡檢查醫師在對可疑病變進行活檢的同時作出診斷[12]。章文華等[13]認為，陰道鏡下異常象限活檢＋正常象限鱗狀交界處活檢＋宮頸管搔刮術是陰道鏡診斷宮頸病變的“黃金標準”。在宮頸活檢未見異常時，尤其是SCJⅢ型患者，SCJ 向子宮頸管深部延伸，病灶也可能向頸管深部蔓延，宮頸管內病變不能暴露，易導致漏診或過度診斷[14-15]。而作為觀察性檢查工具的陰道鏡有局限性，宮頸管搔刮術可能可以提高宮頸高級別病變的檢出率[16]。本研究提示本地區高危HPV 陽性患者中宮頸SCJ Ⅲ型患者占比44.12%，明顯高于其他類型。同時宮頸管病變率在SCJⅡ型患者中占比較高，宮頸搔刮對其他SCJ型患者存在必要性，本地區推廣陰道鏡下多點活檢聯合宮頸搔刮有一定必要性。

綜上所述，HR-HPV篩查能有效檢出宮頸病變，TCT檢查能進一步分流患者，轉診陰道鏡的處理，受陰道鏡的操作局限性、宮頸SCJ等相關因素的影響，陰道鏡下宮頸活檢聯合宮頸搔刮能提高宮頸病變的敏感度及準確性，減少漏診。本研究提示SCJ Ⅲ型占比較高，這可能與本地區分娩方式改變、宮頸炎癥治療積極、人口結構變化等有關，原因有待進一步研究。本研究存在一定局限性：數據資料為基層醫院收集，樣本量不大，且為回顧性研究，研究象選擇存在偏倚。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 許成成：實驗操作、論文撰寫、數據整理、統計學分析、論文修改