己酮可可堿聯合百令膠囊治療慢性腎臟病（3 ～4期）患者的療效及對腎功能、腎纖維化的影響

王文文，王超超，林永強

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是以腎臟結構異常并伴隨腎功能逐漸喪失為臨床特征的慢性進展性疾病，起病隱匿，病情發展緩慢[1]。隨著腎功能的逐漸惡化，疾病可進展至終末期腎病（endstage renal disease，ESRD），嚴重威脅患者的生命健康。通常CKD 患者病情進入3 期，發展明顯增快，出現間質纖維化、腎小管萎縮、腎小球硬化等病理變化。百令膠囊是CKD 的常用治療藥物，可有效改善患者腎功能，但單獨使用療效有限，且對腎纖維化抑制效果不理想[2]。己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，多用于腦部血液循環障礙，但近年來研究發現，其具有抑制腎纖維化的作用[3]。鑒于此，本研究探討己酮可可堿聯合百令膠囊對CKD（3 ～4 期）患者的療效及對腎功能、腎纖維化的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月至2021 年8 月在溫州市中西醫結合醫院接受治療的106 例CKD（3～4 期）患者，按照隨機數表法進行分組。對照組53例，其中男29 例，女24 例；年齡42 ～67 歲，平均（58.8±6.3）歲；原發疾病：糖尿病腎病20 例，腎小球腎炎18 例，間質性腎炎8 例，高血壓腎病7 例；病程1～12 年，平均（6.44±2.03）年；體質量指數22.09 ～26.15kg/m2，平均（23.81±0.88）kg/m2；CKD3 期31 例，CKD 4 期22 例。研究組53 例，其中男31 例，女22例；年齡45 ～69 歲，平均（59.4±6.42 歲；原發疾病：糖尿病腎病19 例，腎小球腎炎21 例，間質性腎炎7 例，高血壓腎病6 例；病程2 ～11 年，平均（6.11±2.14）年；體質量指數21.69～26.47kg/m2，平均（23.62±0.94）kg/m2；CKD3 期29 例，CKD4 期24 例。兩組上述資料具備較好可比性（均P ＞0.05）。本研究在溫州市中西醫結合醫院醫學倫理委員會批準后開展。

1.2 入組標準 納入標準：（1）符合CKD診斷標準，分期參照改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）制定CKD 的定義及分期標準[4]；（2）CKD 3 ～4 期，年齡40 ～70 歲；（3）無急性并發癥；（4）知情同意。排除標準：（1）對己酮可可堿、百令膠囊等本研究使用藥物過敏；（2）妊娠及哺乳期婦女；（3）合并惡性腫瘤、血液系統疾病、免疫系統疾病及嚴重心肝肺等臟器功能障礙；（4）接受過腹膜透析、血液透析及腎移植手術；（5）除腎臟外其他臟器存在纖維化；（6）入組前3 個月內接受過影響療效的治療。剔除標準：臨床資料不完整及治療依從性差者，藥物不良反應較為明顯，無法堅持藥物治療者。

1.3 方法 所有患者均給予改變生活方式，營養治療，控制血脂、高尿酸、血壓、血糖等風險因素，預防感染，積極控制原發病及防控并發癥等基礎治療。對照組給予百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，規格：0.5 g×70 粒；國藥準字：Z10910036）口服治療，2.0 g/次，3 次/d。研究組在對照組基礎上聯合己酮可可堿（石藥集團新諾威制藥股份有限公司，規格：5 ml∶0.1 g；國藥準字：H13023214）口服治療，0.4 g/次，2次/d。兩組均治療24 周。

1.4 觀察指標（1）臨床療效。顯效：癥狀基本消失或顯著好轉，血肌酐（serum creatinine，SCr）較治療前下降＞20%，腎功能顯著好轉；有效：癥狀有所好轉，SCr較治療前下降10%～20%，腎功能有所好轉；無效：癥狀未好轉或進展，SCr 較治療前下降＜10%，腎功能未好轉或下降。總有效率為顯效率與有效率之和。（2）腎功能。采用全自動生化分析儀檢測患者治療前、治療12 周后Scr、尿素氮（urea nitrogen，BUN）水平，用CKD-EPI 公式計算評估腎小球濾過率（glomerular filtration rate，eGFR）。（3）炎癥反應。采用ELISA 法檢測患者治療前、治療12 周后白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-（tumor necrosis factor- ，TNF- ）、C 反應蛋白（c-reactive protein，CRP）水平。（4）腎纖維化。采用ELISA 法檢測患者治療前、治療12 周后組織金屬蛋白酶抑制劑1（tissue metalloproteinase inhibitors 1，TIMP1）、層粘連蛋白（laminin ，LN）水平，采用放射免疫法檢測III 型前膠原肽（type III procollagen peptide，PC-III）、IV 型膠原（type IV collagen，Col-IV）水平。

1.5 統計方法 采用SPSS 23.0 統計軟件進行處理，計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗；計數資料用百分比表示，采用2檢驗。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組腎功能比較 兩組治療前腎功能各項指標差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組治療12 周后SCr、BUN 水平均降低，且研究組更低，而eGFR升高，且研究組更高（均P ＜0.05），見表2。

表2 兩組腎功能指標比較

2.3 兩組炎癥反應比較 兩組治療前炎癥反應各項指標差異均無統計學意義（均P ＞0.05）；兩組治療12 周后炎癥反應各項指標水平均降低，且研究組更低（均P ＜0.05），見表3。

表3 兩組炎癥反應指標比較

2.4 兩組腎纖維化比較 兩組治療前腎纖維化各項指標差異均無統計學意義（均P ＞0.05）；兩組治療12 周后TIMP1、LN、PC-III、Col-IV 水平均降低，且研究組更低（均P ＜0.05），見表4。

表4 兩組腎纖維化指標比較

3 討論

CKD 主要由糖尿病腎病、腎小球腎炎等慢性腎臟病發展而來[5]。隨著疾病進展，可出現神經、呼吸、血液、消化、心血管等系統受累表現，若未及時控制病情進展，可發展為尿毒癥期[6]。本研究結果顯示己酮可可堿聯合百令膠囊可有效促進CKD 患者腎功能恢復，提升療效。分析原因：百令膠囊含有腺苷、麥角醇、蟲草素等成分，其中蟲草素可有效促進B、T淋巴細胞增殖，抑制抗體與腎小球上皮細胞結合，發揮保護腎小球濾過屏障作用[7]。同時，百令膠囊可通過抑制炎性因子分泌，減少腎間質成纖維細胞增殖和分化，抑制腎纖維化[8]。作為一種甲基黃嘌呤衍生物，己酮可可堿可通過非選擇性抑制環磷酸腺苷（cyclic adenosine phosphate，cMAP）水解，提升細胞內cMAP 水平，減少鈣離子內流，同時，己酮可可堿有效促進纖維蛋白溶解、降低纖維蛋白原水平，通過減少中性粒細胞活化，增強紅細胞擴張性，改善血液在組織中的通透性。此外，己酮可可堿可對巨噬細胞/單核細胞、中性粒細胞產生抗炎作用。動物實驗發現，己酮可可堿可有效修復糖尿病腎病小鼠損傷的腎小球內皮細胞，發揮促進腎功能恢復的作用[9]。

CKD的病理過程中會釋放IL-6、TNF- 、CRP等大量炎性因子，導致腎間質炎性浸潤，促進腎臟固有細胞釋放大量腎毒性因子，造成成纖維細胞持續增殖，進而形成腎纖維化，分泌PC-III、Col-IV 等[10]。TIMP-1 與腎纖維化存在直接關系，其水平上升會導致炎性浸潤及轉移，進而加劇腎纖維化[11]。LN 是一種細胞外基質重要組成部分，也是腎纖維化的常用的評估指標[12]。本研究結果顯示，兩組治療12 周后IL-6、TNF- 、CRP、TIMP1、LN、PC-III、Col-IV 水平均降低，且研究組更低。這說明己酮可可堿聯合百令膠囊可有效抑制腎纖維化進展，減輕炎癥反應。

綜上所述，己酮可可堿聯合百令膠囊治療CKD 3 ～4 期療效確切，可有效抑制炎癥反應，促進腎功能恢復，抑制腎纖維化進展。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 王文文：實驗操作、論文撰寫、經費支持；王超超：數據整理、統計學分析；林永強：研究指導、論文修改