小檗堿治療奧氮平致精神分裂癥患者胰島素抵抗的療效及對炎性因子相關(guān)蛋白的影響

穆晞園，羅曉東，劉守青

精神分裂癥是精神科常見且預(yù)后較差的一種疾病，具有致殘率高、易復(fù)發(fā)等特點，給患者及其家庭造成極大的痛苦[1]。流行病學(xué)研究顯示，世界范圍內(nèi)精神分裂癥患病率達(dá)到1.3%，且隨著生活壓力的增加，呈逐年升高趨勢[2]。奧氮平為第二代抗精神病類藥物，可顯著改善患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后[3]。但奧氮平治療患者易發(fā)生胰島素抵抗、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)。奧氮平造成血漿核因子-kB（Nuclear factor of B，NF-kB）活化，進(jìn)而啟動炎癥反應(yīng)，是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素[4]。因此，尋找一種有效的藥物來預(yù)防奧氮平治療精神分裂癥所出現(xiàn)的不良反應(yīng)至關(guān)重要。小檗堿是黃連中的一種有效成分，其在改善胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用[5]。基于此，本研究采用小檗堿治療奧氮平所致精神分裂癥胰島素抵抗，通過觀察患者治療前后炎癥因子水平、NF-kB 水平、糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)及胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model asseaament of insulin resistance index，HOMA-IR）水平，分析其對奧氮平所致精神分裂癥患者胰島素抵抗的療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并在本院首次確診；（2）入組時確診為胰島素抵抗；（3）入院前未服用降血糖或血脂的藥物；（4）資料完整；（5）患者本人及家屬同意參加本項研究，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝、腎、消化道、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)疾病者；（2）合并糖尿病或代謝障礙者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）受試者依從性差，不能按臨床試驗方案配合治療者；（5）試驗期間服用影響血糖或血脂類藥物、一代抗精神分裂藥者。

1.2 樣本量計算 本研究為隨機(jī)對照研究，評價3種方法治療精神分裂癥患者的效果，主要結(jié)局指標(biāo)為HOMA-IR，根據(jù)前期工作基礎(chǔ)，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，預(yù)計治療后HOMA-IR 降低的均數(shù)分別為2.29、1.67、1.28，各組差值的標(biāo)準(zhǔn)差分別為0.60、0.53、0.38。設(shè)雙側(cè)=0.05，把握度=0.90，采用PASS 15 軟件計算樣本量，得出n=30，考慮失訪及拒訪的情況，按20%計算，總計至少納入39 例研究對象。

1.3 研究對象 選取2018 年6 月至2020 年8 月金華市第二醫(yī)院收治的60 例首發(fā)精神分裂癥患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3 組，各20 例。對照組男9 例，女11 例；年齡21 ～52 歲，平均（37.6±4.7）歲。低劑量組男6 例，女14 例；年齡22～54 歲，平均（37.1±4.8）歲。高劑量組男7 例，女13例；年齡21 ～53 歲，平均（37.0±5.1）歲。3 組性別、年齡等資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。本研究經(jīng)金華市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.4 治療方法 對照組給予奧氮平[生產(chǎn)廠家：LILLY S·A，生產(chǎn)地址：AvdaIndustria30.28108AIcobendas MADRID，Spain（西班牙）進(jìn)口藥品，注冊證號：H20160494、H20160495、H20160496、H20160497、H20160498、HH20160499，規(guī)格：5mg/片]治療，5mg/次，3 次/d。同時給予小檗堿模擬劑，由淀粉、聚維酮、微晶纖維素、糊精、羥丙甲基纖維素及硬脂酸鎂組成，300 mg/次，1 次/d。低劑量組在對照組基礎(chǔ)上給予低劑量小檗堿（生產(chǎn)廠家：東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H21022453，規(guī)格：0.1 g）干預(yù)治療，300 mg/次，1 次/d。高劑量組在對照組基礎(chǔ)上給予高劑量小檗堿干預(yù)治療，900 mg/次，1 次/d。3組均連續(xù)治療12 周。

1.5 觀察指標(biāo)（1）血漿炎癥因子：于治療前及治療1 個月后，空腹?fàn)顟B(tài)下收集患者血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測腫瘤壞死因子-（tumor necrosis factor- ，TNF- ）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1 ，IL-1 ）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平、空腹胰島素。（2）糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)：采用全自動生化分析儀（型號：BK-200，生產(chǎn)廠家：濟(jì)南歐萊博科學(xué)儀器有限公司）檢測各組治療前后空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）水平。（3）血漿NF-kB：采用蛋白質(zhì)印跡法（western blot，WB）檢測各組治療前后血漿中NF-kB 的表達(dá)水平。（4）HOMA-IR：HOMA-IR=FBG×空腹胰島素/22.5。

1.6 統(tǒng)計方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用配對t 檢驗；多組比較采用單因素方差分析，組間多重比較行LSD檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，各組炎癥因子TNF- 、IL-1 、IL-6 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，高劑量組和低劑量組TNF-、IL-1 、IL-6 水平均低于對照組（均P＜0.05），高劑量組均低于低劑量組（均P ＜0.05），見表1。

表1 3 組炎癥因子水平比較 pg/ml

2.2 3 組治療前后糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，各組FBG、TC、TG 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，高劑量組和低劑量組FBG、TC、TG水平均低于對照組（P ＜0.05），且高劑量組均低于低劑量組（均P ＜0.05），見表2。

表2 3 組糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較 mmol/L

2.3 3 組治療前后NF-kB 表達(dá)水平比較 治療前，3 組血漿NF-kB水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，高劑量組和低劑量組血漿NF-kB 均低于對照組（均P ＜0.05），且高劑量組低于低劑量組（P ＜0.05），見表3。

表3 3 組血漿NF-kB 水平比較 pg/ml

2.4 3 組治療前后HOMA-IR 比較 治療前，3 組HOMA-IR 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，高劑量組和低劑量組HOMA-IR 均低于對照組，且高劑量組低于低劑量組（均P ＜0.05），見表4。

表4 3 組治療前后HOMA-IR 水平比較

3 討論

奧氮平是治療中度至重度長期精神分裂癥患者的理想選擇，但會產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，最為常見且嚴(yán)重的是胰島素抵抗[7]。本研究采用小檗堿治療奧氮平所致精神分裂癥患者胰島素抵抗，結(jié)果顯示高劑量組和低劑量組治療后TNF- 、IL-1 、IL-6 水平均低于對照組，高劑量組炎癥因子均低于低劑量組。這提示小檗堿可顯著降低奧氮平所致精神分裂癥胰島素抵抗患者炎癥反應(yīng)。NF-kB是一種核轉(zhuǎn)錄因子，在糖代謝、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量組和低劑量組治療后血漿NFkB 低于對照組，且高劑量組低于低劑量組。這提示小檗堿可降低奧氮平所致精神分裂癥胰島素抵抗患者的血漿NF-kB 水平，推測可能與小檗堿能夠抑制脂多糖有關(guān)[9]。FBG、TC、TG 是評估糖代謝水平的重要指標(biāo)[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量組和低劑量組治療后FBG、TC、TG 水平低于對照組，且高劑量組低于低劑量組。這提示小檗堿可降低奧氮平所致精神分裂癥胰島素抵抗患者的糖脂代謝，推測可能通過升高血漿NF-kB 水平，影響患者糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)。HOMA-IR 是臨床評估胰島素抵抗的重要參數(shù)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量組和低劑量組治療后HOMA-IR 低于對照組，且高劑量組低于低劑量組。這提示小檗堿可有降低奧氮平所致精神分裂癥胰島素抵抗患者解胰島素抵抗的發(fā)生，可能通過促進(jìn)胰島細(xì)胞的再生發(fā)揮作用。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 劉守青：醞釀和設(shè)計實驗、實施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)；穆晞園：起草文章、文章修改；羅曉東：統(tǒng)計分析、獲取研究經(jīng)費、技術(shù)或材料支持