安羅替尼與紫杉醇聯合順鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌的效果

詹志翔

(信陽市中心醫院 腫瘤內六科,河南 信陽 464000)

肺癌是常見的消化道惡性腫瘤,其發生與吸煙、生活環境、肺部疾病等因素密切相關。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌患者的80%,其病情隱匿,早期癥狀與肺部疾病類似,極易被忽視,加之國民體檢意識薄弱,多數患者確診時已進展至中晚期,錯失手術根治機會[2-3]。延長生存期,提高患者生活質量是晚期NSCLC主要治療目的。紫杉醇聯合順鉑是以鉑類為基礎的晚期NSCLC標準治療方案之一,可抑制病情進展,但毒副作用較強,患者依從性較差[4]。安羅替尼是小分子抗腫瘤藥物,能抑制血管新生,減緩腫瘤增殖與轉移,在多種惡性腫瘤具有明顯效果[5]。本研究選取醫院晚期NSCLC患者作為研究對象,旨在分析安羅替尼與紫杉醇聯合順鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌的效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年2月至2021年2月信陽市中心醫院晚期NSCLC患者62例,采用隨機數字表法分為對照組、研究組,各31例。研究組男19例,女12例;年齡28～71歲,平均(49.58±10.54)歲;體重指數18.9～25.3 kg·m-2,平均(22.47±1.55)kg·m-2;病灶轉移27例≤3處,4例>3處;腫瘤分期ⅢB期22例,Ⅳ期9例;活動狀態評分[6]≤1分24例,2分7例;吸煙18例。對照組男23例,女8例;年齡29～69歲,平均(50.13±9.38)歲;體重指數19.3～25.8 kg·m-2,平均(22.51±1.49)kg·m-2;病灶轉移25例≤3處,6例>3處;臨床分期18例ⅢB期,13例Ⅳ期;活動狀態評分≤1分21例,2分10例;吸煙16例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 選取標準

(1)納入標準:參照NCCN指南中NSCLC[7]相關診斷,經影像、組織活檢檢查確診;具備可測量病灶;生存期>3個月;活動狀態評分表≤2分;近期未接受放化療或中藥治療;未參與其他研究;患者及家屬簽署同意書。(2)排除標準:小細胞肺癌;妊娠或哺乳期女性;對本研究藥物過敏;心、肝、腎功能受損;精神疾病或認知功能異常;中央型肺鱗癌或高咯血風險;腦轉移。

1.3 治療方法

(1)患者化療前均接受止吐、營養支持、維持電解質等對癥干預。(2)對照組:接受紫杉醇聯合順鉑方案治療。第1天靜脈滴注紫杉醇注射液(Hospira Australia Pty Ltd,注冊證號H20150351)75 mg·m-2。第2～3天靜脈滴注順鉑注射液(廣東嶺南制藥,批準文號H20143124)60 mg·m-2,21 d為1個周期,治療3個周期。(3)研究組:于對照組基礎上口服安羅替尼膠囊(正大天晴藥業,批準文號H20180002)。當患者體重<60 kg,每次10 mg;體重≥60 kg時每次12 mg。持續用藥14 d,停7 d,21 d為1個治療周期。治療3個周期。

1.4 觀察指標

(1)近期療效。根據實體瘤標準[8]評估,治療后病灶消失且維持時間超過1個月為完全緩解(complete remission,CR);治療后病灶最長徑減小≥30%,且維持時間超過1個月為部分緩解(partial remission,PR);病灶最長徑減小<30%或增加<20%為疾病穩定(stable disease,SD);治療后病灶最長徑增加≥20%或出現新病灶為疾病進展(disease progression,PD)。CR和PR計入疾病緩解,計算疾病緩解率(objective response rate,ORR);CR、PR和SD計入疾病控制,計算疾病控制率(disease control rate,DCR)。(2)腫瘤生長因子。采集治療前后患者靜脈血3～5 mL,離心10 min檢測血管內皮生長因子(vascular epithelial growth factor,VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,BFGF)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)。(3)細胞免疫功能。T淋巴細胞(CD3+、CD4+、CD8+)、CD4+/CD8+。(4)生存期。無進展生存期(progression-free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)。(5)生存質量。癌癥治療功能評價系統-肺癌模塊[9](functional assessment of cancer therapy-lung,FACT-L)包含家庭/社會、功能、情感、生理、肺癌附加關注,總分0～100分,評分與生活質量呈正相關。歐洲癌癥研究與治療組織生命質量量表[10](European organization for research and treatment of cancer quality of life core questionnaire,EORTC QLQ-C30)包含5個功能領域和癥狀子量表,總分0～100分,評分越高,表示生活質量越差。(6)毒副反應。包括肝、腎功能損傷、呼吸困難、白細胞減少、胃腸道反應、血小板減少、骨髓抑制。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 近期療效

研究組ORR、CBR高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較(n,%)

2.2 腫瘤細胞生長因子

兩組血清MMP-9、VEGF、BFGF水平治療后降低,研究組上述指標降低幅度大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤細胞生長因子水平比較

2.3 細胞免疫功能

治療后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低,研究組高于對照組;CD8+升高,研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組細胞免疫功能比較

2.4 生存期

治療結束后,通過電話、微信、門診等方式隨訪24個月探究患者生存情況。研究組失訪1例,對照組失訪2例。觀察組中位無進展生存期為9個月,總生存期為16個月;對照組中位無進展生存期為7個月,總生存期為12個月。觀察組中位無進展生存期、總生存期均長于對照組(P<0.05)。

2.5 生活質量

兩組FACT-L評分治療后升高,EORTC QLQ-C30評分治療后下降,且研究組變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組生活質量比較分)

2.6 毒副反應

觀察組毒副反應發生率與對照組比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組毒副反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

NSCLC為惡性程度較高的腫瘤,近年發病率呈上升趨勢[11]。目前以鉑類為基礎的雙藥化療是晚期NSCLC患者首選治療方案,由于患者機體情況較差,化療藥物有較強的細胞毒性,在滅殺癌細胞同時,也會對正常細胞造成損傷,產生免疫功能抑制,限制了其在臨床上的應用。因此,探究高效且損傷較輕的治療手段,對改善癌癥患者預后尤為重要。

近年醫療技術水平迅速發展,靶向治療在晚期NSCLC治療中展現顯著優勢。NCCN指南提出,根據癌細胞突變及流動學異常情況選擇合適靶向藥物,可有效抑制病情進展[12]。安羅替尼是新型多靶點口服抗腫瘤藥物,不僅能抑制腫瘤相關酶活性,且能與血管生成相關激酶受體結合,減緩腫瘤血管形成,抑制腫瘤細胞增殖。有研究表明,采用安羅替尼聯合其他方案治療癌癥可顯著改善患者生存質量,提高患者依從性[13]。本研究結果顯示,治療后研究組臨床療效指標、生存期指標、生活質量指標均優于對照組,這說明與單獨化療相比,聯合安羅替尼治療NSCLC能增強治療效果,在延長患者生存期,提高生活質量方面優勢更具優勢。分析原因,蛋白酪氨酸激酶是導致癌細胞進展的主要介導通路之一,而安羅替尼能抑制蛋白酪氨酸激酶活性,減緩腫瘤細胞生長,與化療聯合使用可發揮協同增效作用,降低癌細胞對肺部組織損傷,提高患者生活質量。化療毒副作用是晚期患者關注的重要問題,如呼吸困難、肝腎功能損傷、血小板減少、白細胞減少、骨髓抑制、胃腸道反應等,一定程度會影響患者生活質量。本研究中兩組毒副反應發生率差異無統計學意義,這與谷耀偉等[14]研究結果相符,分析原因安羅替尼使用方法簡單且劑量少,患者耐受性高,其毒副反應血小板減少、胃腸道反應對癥干預后可恢復正常。

新生血管會為腫瘤細胞輸送營養物質,同時其屏障功能差,腫瘤細胞轉移風險較高[15]。BFGF、VEGF、MMP-9是新血管形成有益因子,VEGF是刺激血管生長因子,能與酪氨酸激酶受體結合激活新血管形成通路,增強通路下游的細胞外信號,刺激內皮細胞增殖,在腫瘤新生血管生成起著重要作用。BFGF是促血管生成因子,能促進腫瘤血管新生。MMP-9是細胞外基質分解酶,其能與血管形成因子受體結合激活VEGF途徑活性,在血管形成中起著關鍵作用。有研究顯示,NSCLC細胞增殖與轉移與免疫功能紊亂密切相關[16-17]。患者免疫功能降低會造成腫瘤細胞逃避免疫監視及免疫抵御。T淋巴細胞亞群能調節免疫系統功能,在維持機體免疫功能穩定中起著重要作用。CD3+、CD4+、CD8+是常見T淋巴細胞亞群,不僅能輔助T細胞滅殺靶細胞,也能反映機體動態平衡[17]。本研究結果顯示,治療后研究組BFGF、VEGF、MMP-9、CD8+低于對照組,CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組,提示安羅替尼聯合TP方案能抑制新血管形成,減輕免疫功能抑制,其原因可能是安羅替尼可通過多靶點抑制新血管形成,減輕血管形成引起的免疫反應,同時抑制腫瘤進展,減輕腫瘤細胞對肺組織的侵襲,可改善肺功能,恢復機體循環,有助于免疫功能改善。

4 結論

安羅替尼聯合TP方案治療晚期NSCLC安全性較高,通過抑制血管新生,減輕免疫功能損傷,可增強抗腫瘤效果,從而延長患者生存期,提高生活質量。