瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜治療對(duì)腦動(dòng)脈瘤破裂介入術(shù)后遲發(fā)性腦缺血患者近期應(yīng)激指標(biāo)和預(yù)后的影響

馬湯力,王紹謙,張冬惠,胡瑞玲

(開封市人民醫(yī)院 急診科,河南 開封 475000)

腦動(dòng)脈瘤破裂是蛛網(wǎng)膜下腔出血常見的病因,血液流入蛛網(wǎng)膜下腔后引起腦水腫、腦積水、癲癇發(fā)作等多種并發(fā)癥[1]。研究顯示大多數(shù)并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制是由于動(dòng)脈瘤破裂出血后引起顱內(nèi)壓力升高,通過復(fù)雜的病理機(jī)制刺激腦血管痙攣,而持續(xù)的腦血管痙攣供血不足引起腦損傷,引起遲發(fā)性腦缺血多發(fā)展為急性腦梗死,臨床預(yù)后極差[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血發(fā)生率接近50%。因此在積極介入手術(shù)或者保守治療的同時(shí),常需積極治療腦部血管的異常收縮狀態(tài)[3]。當(dāng)前對(duì)于蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣主要采取擴(kuò)張血管和改善循環(huán)等方法進(jìn)行治療,但是整體治療效果不佳。[4]。蛛網(wǎng)膜下腔出血后給予鎮(zhèn)靜治療可以改善腦供血,降低氧耗,減輕腦損傷,減少患者不良情緒發(fā)生,有利于患者預(yù)后[5]。瑞馬唑侖是一種新型的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物,通過對(duì)腎上腺素的影響產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制交感神經(jīng)具有腦保護(hù)作用等機(jī)制。本研究探討了瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜治療對(duì)腦動(dòng)脈瘤破裂介入術(shù)后遲發(fā)性腦缺血血管痙攣患者近期應(yīng)激指標(biāo)和預(yù)后影響,旨在為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合2015年中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn),并在入院2 d內(nèi)成功進(jìn)行動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)。同時(shí),需滿足《腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專家共識(shí)》[6]中的腦血管痙攣診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)除外動(dòng)脈瘤原因的蛛網(wǎng)膜下腔出血者;(2)有心臟等主要器官嚴(yán)重病變者;(3)意識(shí)不清者;(4)既往有顱內(nèi)手術(shù)史者;(5)有凝血功能障礙者;(6)有顱內(nèi)再出血等嚴(yán)重并發(fā)癥者;(7)伴急慢性全身感染者;(8)有精神病史者。

1.3 一般資料

選擇2021年4月至2023年4月開封市人民醫(yī)院治療的98例蛛網(wǎng)膜下腔出血介入后患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(瑞馬唑侖0.05 mg·kg-1·h-1)32例、AA組(瑞馬唑侖0.15 mg·kg-1·h-1)32例和對(duì)照組(無瑞馬唑侖)34例。動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血采用改良Fisher 量表分級(jí)分為0～Ⅳ級(jí):0級(jí)為無出血;Ⅰ級(jí)為僅有基底池出血;Ⅱ級(jí)為僅有腦池周圍出血;Ⅲ級(jí)為蛛網(wǎng)膜下腔大面積出血和腦組織血腫;Ⅳ級(jí)為基底池和周邊腦池大量積血。Hunt-Hess分級(jí):0級(jí)為動(dòng)脈瘤未破;1級(jí)為無到輕度頭痛伴頸強(qiáng)直;Ⅱ級(jí)為顱神經(jīng)麻痹,中到重度頭痛和頸強(qiáng)直;Ⅲ級(jí)為輕度局灶性神經(jīng)功能缺損伴意識(shí)障礙;Ⅳ級(jí)為木僵,中到重度偏側(cè)麻痹,出現(xiàn)去腦強(qiáng)直;Ⅴ級(jí)為深昏迷,去腦強(qiáng)直。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批號(hào)2021-LW-001,且所有患者均已同意。

1.4 治療方法

全部患者入院時(shí)常規(guī)基礎(chǔ)治療,包括監(jiān)測(cè)血壓和心率、氧飽和度、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等。對(duì)照組:常規(guī)給予尼莫地平等基礎(chǔ)治療。注射用尼莫地平(瑞陽制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20070194,規(guī)格2 mg),每次100 mg,每日3次。觀察組:在對(duì)照組藥物應(yīng)用基礎(chǔ)上給予瑞馬唑侖經(jīng)靜脈應(yīng)用微量泵泵入鎮(zhèn)靜治療。注射液苯磺酸瑞馬唑侖(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20200006,規(guī)格50 mg),A組(瑞馬唑侖0.05 mg·kg-1·h-1)、AA組(瑞馬唑侖0.15 mg·kg-1·h-1)都是在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜治療,僅瑞馬唑侖劑量不同。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1血清指標(biāo)

在治療開始時(shí)和治療結(jié)束14 d時(shí)采患者外周靜脈血3 mL,經(jīng)過3 000 r·min-1離心30 min后,取上清液。使用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定(試劑盒美國ADL公司)β-內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP)、S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)水平,嚴(yán)格按照操作規(guī)程操作檢驗(yàn)。

1.5.2遲發(fā)性缺血血管痙攣和預(yù)后

(1)按照《腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專家共識(shí)》[6]內(nèi)容指出:遲發(fā)性缺血確定是CT或MRI排除出血、腦積水等后患者出現(xiàn)的神經(jīng)缺損癥狀。腦血管痙攣由腦CTA和經(jīng)顱多普勒和患者臨床出現(xiàn)病情加重、包括意識(shí)、語言、肢體功能和顱高壓發(fā)生的臨床表現(xiàn)[7]。(2)觀察腦血管痙攣出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、發(fā)生率以及預(yù)后良好和預(yù)后差的患者。預(yù)后評(píng)估以采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)評(píng)分[8]為準(zhǔn),≥15分評(píng)定為預(yù)后差,<15分為預(yù)后良好。(3)觀察3組藥物不良反應(yīng)如肺部感染、血壓降低和心率減慢的發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

比較預(yù)后良好和預(yù)后不良兩組患者的臨床資料,進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)腦保護(hù)指標(biāo)對(duì)比

AA組治療后血清β-EP、S100β、NSE降低水平優(yōu)于A組和對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 比較3組患者在腦血管痙攣發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、發(fā)生率和預(yù)后方面的差異

AA組在腦血管痙攣持續(xù)時(shí)間和發(fā)生率上優(yōu)于A組和對(duì)照組(P<0.05);預(yù)后良好的患者中AA組為84.3%,整體預(yù)后優(yōu)于A組(58.8%)和對(duì)照組(56.2%)(P<0.05)。見表3。

2.4 3組患者藥物不良反應(yīng)比較

3組患者不良反應(yīng)A組總發(fā)生率11.4%,AA組總發(fā)生率15.6%,對(duì)照組發(fā)生率為8.8%,3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.116,P=0.572)。見表4。

表1 兩組患者的臨床資料比較

表2 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)腦保護(hù)指標(biāo)對(duì)比

表3 3組患者腦血管痙攣發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、發(fā)生率 和預(yù)后良好比較

表4 3組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

腦動(dòng)脈瘤破裂出血在腦血管疾病中發(fā)病率高,起病急,病情兇險(xiǎn)[9]。患者常因在運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)狀態(tài)下發(fā)病,臨床癥狀表現(xiàn)為劇烈的頭痛,伴有頭暈、惡心、嘔吐,嚴(yán)重的患者很快進(jìn)入昏迷狀態(tài)。患者一般多為自發(fā)性腦出血,出血部位和出血量不同引起的神經(jīng)缺損癥狀表現(xiàn)各異,若短時(shí)間內(nèi)出血量大,可造成患者迅速死亡[10]。有資料顯示,患者首次出血死亡率可達(dá)40%,再次出血可達(dá)80%[11]。隨著診療技術(shù)的進(jìn)步和醫(yī)學(xué)材料的研發(fā),臨床上腦動(dòng)脈瘤介入栓塞術(shù)有較好的治療效果[12]。但是臨床發(fā)現(xiàn)在患者術(shù)后常常發(fā)生多種嚴(yán)重的并發(fā)癥,其中遲發(fā)性腦缺血障礙腦血管痙攣發(fā)生率高,臨床多見缺血障礙致急性腦梗死,嚴(yán)重影響患者預(yù)后[13]。在術(shù)后蛛網(wǎng)膜出血患者中大多數(shù)的患者會(huì)觀察到腦血管痙攣,而這些腦血管痙攣患者中有40%的患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的腦缺血,引起患者發(fā)生急性腦血管事件[14]。因此應(yīng)重視腦血管痙攣的早期治療,才能徹底改善腦血管痙攣患者預(yù)后,提高治療效果。目前蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后減輕患者出血缺血障礙已成為研究熱點(diǎn)。有研究提示,患者血清中β-EP、S100β、NSE的水平與腦組織損傷缺氧引起腦血管痙攣有關(guān)[15]。β-EP是神經(jīng)內(nèi)啡肽,是內(nèi)源性阿片系統(tǒng)的重要組成部分,它對(duì)人體的生理和病理過程能產(chǎn)生多種影響[16]。β-EP的活性變化除與腦缺血缺氧的發(fā)生發(fā)展相關(guān)外還與腦缺氧的嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。S100β蛋白,作為一種特殊的酸性鈣離子結(jié)合蛋白,發(fā)揮著核心的生理作用,包括調(diào)控細(xì)胞生長、能量代謝以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要過程。S100β水平持續(xù)不降低提示患者預(yù)后極差。NSE作為證實(shí)神經(jīng)元是否受損傷的標(biāo)志物在臨床上被普遍承認(rèn),它參與了糖酵解途徑的關(guān)鍵反應(yīng),主要存在于神經(jīng)元內(nèi)。在腦神經(jīng)細(xì)胞損傷情況下,NSE會(huì)從神經(jīng)元中泄漏出來,并大量進(jìn)入血液,導(dǎo)致NSE水平上升。為了減輕腦水腫,通過腦室或靜脈注射阿片肽受體的抑制劑納洛酮或β-EP抗血清是有效的。這些結(jié)果表明,β-EP在腦缺血疾病的病理生理過程中起著重要作用。采用蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后7 d患者血清中的S100β、NSE水平評(píng)估預(yù)后的準(zhǔn)確率可能有限。根據(jù)受試者工作特征曲線分析顯示,這兩個(gè)指標(biāo)的預(yù)測(cè)能力中等,曲線下面積分別為0.731和0.733。敏感度分別為75.61%和68.29%,特異度分別為63.53%和74.12%。盡管如此,這些指標(biāo)仍可為評(píng)估術(shù)后轉(zhuǎn)歸提供一定的參考價(jià)值,有助于臨床醫(yī)生進(jìn)行更全面的評(píng)估和決策[18]。

瑞馬唑侖是一種超短效的苯二氮類鎮(zhèn)靜藥物,它具有以下特點(diǎn):高清除率、短作用時(shí)間、快速恢復(fù)和穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)、呼吸抑制作用小等優(yōu)點(diǎn)。臨床上關(guān)于瑞馬唑侖用于蛛網(wǎng)膜下腔出血患者術(shù)后發(fā)生急性缺血性腦血管事件的研究較少。本研究結(jié)果顯示,AA組治療后血清β-EP、S100β、NSE降低水平優(yōu)于A組和對(duì)照組,差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示高水平的瑞馬唑侖對(duì)應(yīng)激產(chǎn)物的影響大,這可能減少腦組織缺血缺氧狀況發(fā)生。這一結(jié)果提示不同水平的瑞馬唑侖對(duì)應(yīng)激產(chǎn)物作用的差異和患者不同的腦損傷程度,可以對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。這和張燕君等[19]研究結(jié)果一致。AA組的腦血管痙攣持續(xù)時(shí)間和發(fā)生率相比A組和對(duì)照組有明顯優(yōu)勢(shì),并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者中AA組整體預(yù)后良好率較其他組高,提示高水平瑞馬唑侖組治療遲發(fā)性缺血腦血管痙攣的效果有優(yōu)勢(shì)并有可能改善患者預(yù)后,考慮瑞馬唑侖可能通過降低患者腦組織缺血導(dǎo)致的腦血管痙攣對(duì)預(yù)后產(chǎn)生重要影響。3組患者治療后產(chǎn)生不良反應(yīng)比較提示本研究中應(yīng)用瑞馬唑侖未見因鎮(zhèn)靜發(fā)生肺感染,未增加不良反應(yīng)。

本研究中通過對(duì)瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜治療觀察到腦動(dòng)脈瘤破裂術(shù)后應(yīng)激指標(biāo)的作用和發(fā)生的缺血性事件對(duì)預(yù)后的影響。觀察到β-EP、S100β、NSE的水平在治療中有相似的變化規(guī)律,并且與缺血障礙腦血管痙攣的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間導(dǎo)致的預(yù)后密切相關(guān)。考慮瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜治療改善動(dòng)脈瘤破裂引起的蛛網(wǎng)膜下腔預(yù)后的機(jī)制可能為在腦神經(jīng)細(xì)胞正常代謝的情況下,由于機(jī)體的自身調(diào)節(jié)功能,腦灌注可維持在正常范圍,此時(shí)大腦供血正常,而當(dāng)動(dòng)脈瘤破裂引起蛛網(wǎng)膜下腔出血時(shí),大腦組織局部發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)改變了大腦供需平衡,氧需求增加,機(jī)體不能耐受低灌注而導(dǎo)致發(fā)生缺血障礙引起腦血管痙攣,腦組織缺血,嚴(yán)重發(fā)展為急性腦梗死,導(dǎo)致不良預(yù)后。因此對(duì)患者應(yīng)用鎮(zhèn)靜治療可能降低了患者體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)水平,保護(hù)受損腦細(xì)胞,減少了急性腦缺血事件的發(fā)生。但因本研究的樣本量小,瑞馬唑侖治療量的具體應(yīng)用效果尚待積累更多的研究探討。

4 結(jié)論

瑞馬唑侖可能改善腦組織代謝和腦血管痙攣,且效果和劑量相關(guān),高水平相比低水平的瑞馬唑侖有較好的腦組織保護(hù)和減少腦血管痙攣發(fā)生的作用,對(duì)腦動(dòng)脈瘤破裂術(shù)后患者改善臨床預(yù)后有一定的效果,合適的藥物劑量不增加治療過程中的不良反應(yīng)。