潰瘍性結腸炎生物制劑的研究現狀和熱點分析

楊二強,喬高星,盧曉靜,楚堯娟,杜書章

(鄭州大學第一附屬醫院 藥學部,河南 鄭州 450002)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種影響結腸的慢性炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)[1],近年來,其發病率在世界范圍內特別是新型工業化國家呈上升趨勢[2]。UC的藥物治療除了常規的美沙拉嗪、皮質激素類、巰基嘌呤類、中(成)藥等,還包括新型的靶向生物制劑,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)單克隆抗體、整合素拮抗劑、白細胞介素(interleukin,IL)-12/IL-23拮抗劑、Janus激酶抑制劑等。我國在UC藥物方面的研究主要集中在中藥及中藥提取物的作用機制和有效性等方面,對生物制劑藥物的研究尚十分缺乏[3]。故筆者基于Web of Science數據庫,利用在線分析平臺和可視化分析軟件,對UC生物制劑研究的相關英文文獻進行分析,以了解當前UC生物制劑的發展現狀和研究熱點,為我國更好地開展該領域的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源和檢索策略

檢索Web of Science核心合集數據庫,檢索策略為TS=(“ulcerative colitis” OR “UC”) AND TS=(“biologic*”)為檢索詞,文件類型選擇“article”和“review”,排除信件、新聞、會議摘要等類型文獻,語種選擇“English”,時間跨度為2013—2022年,檢索實施日期為2023年2月15日,去重后最終納入3 928篇文獻。將題錄信息保存為制表符分隔文件,命名為UC-biologics_xxx,在文獻計量在線分析平臺上分析;將題錄信息保存為純文本格式,命名為download_xxx在CiteSpace軟件中分析。

1.2 研究方法

本研究通過文獻計量在線分析平臺(https://bibliometric.com/)和信息可視化軟件CiteSpace 6.1.R6對Web of Science核心合集數據庫中的相關文獻進行分析。分別對文獻的發文量、國家/地區、機構、作者、期刊等文獻關鍵特征進行定量分析;對文獻的國家、機構、作者進行社會合作網絡分析;對文獻的關鍵詞進行聚類分析。在CiteSpace圖譜中,不同的節點可以代表國家/地區、機構、作者、期刊等元素,節點的大小代表發文量或共現頻率;節點之間的連線表示元素之間建立了合作關系,節點的中心度可以量化其在圖譜中的重要性,數值越高說明該節點的影響力越大,與其他節點的合作關系也越密切[4];通過對作者的發文數量和被引頻次進行定量分析,以及作者之間進行合作網絡分析,可找到具有影響力的作者,也能夠幫助研究者識別潛在的合作者[5];通過對共被引文獻進行分析,可以獲得該領域的知識基礎;對文獻的關鍵詞進行共現聚類分析,在一定程度上可以反映該領域當前的研究熱點[6]。

2 結果

2.1 發文量分析

共檢索到3 928篇文獻,其中“article ”2 806篇,“review ”1 122篇。2013—2022年該領域的年發文量基本呈逐年增長趨勢,該領域研究熱度持續上升,詳見圖1。

UC為潰瘍性結腸炎。

2.2 國家/地區分析

共計109個國家和地區開展了UC生物制劑的相關研究,歷年發文量排名前10位的國家見圖2A。發文量前5位的國家有美國(1 219,31.03%)、中國(642,16.34%)、意大利(468,11.91%)、英國(317,8.07%)、加拿大(305,7.76%),無論從歷年發文數量,或者從10 年發文總量來看,美國在UC生物制劑研究領域始終占據領先地位。但我國每年的發文數量也在不斷地上升,且近3年來增量尤為明顯,說明我國在此領域的研究在不斷加強。國家間合作關系網絡見圖2B。結果顯示,美國、中國、意大利、英國、加拿大等因發文量較多而所占圓的面積較大,各國之間合作關系密切。但中國與其他國家合作發表文獻數量在總的發文中占比較低,且合作國家絕對數量也比較少,說明我國在此領域與其他國家合作有限,未來需要加強國際交流與合作。

A為發文數量變化;B為社會合作網絡圖;UC為潰瘍性結腸炎。

2.3 機構分析

共計456個機構發表了UC生物制劑的相關文獻,發文量和中心度排名前10位的機構見表1。其中,美國加州大學圣地亞哥分校的發文量最大(121篇),隨后依次是美國梅奧診所(113篇)、美國西奈山伊坎醫學院(98篇)和美國哈佛大學醫學院(87篇)等;美國加州大學圣地亞哥分校(0.09)和加拿大卡爾加里大學(0.09)發表文獻的中心度并列第一,隨后依次是捷克查理大學(0.07)和美國芝加哥大學(0.06)等,說明這些綜合性大學以及研究機構在該領域取得的研究成果較多,相互之間合作關系密切,影響力較高,機構社會合作關系網絡見圖3。

表1 UC生物制劑研究發文量和中心度排名前10位的機構

UC為潰瘍性結腸炎。

表2 UC生物制劑研究發文量排名前10位的作者

2.4 作者分析

共504名作者發表了UC生物制劑的相關文獻,發文量和被引頻次排名前10位的作者分別見表2、3。發文量排名前10位的作者發表文獻數量占總發文量的16.69%,其中,發文量最大的作者是法國洛林大學的Peyrin-Biroulet L(101篇),排名第2、3位的分別是意大利仁愛大學的Danese S(89篇)和美國加州大學圣地亞哥分校的Sandborn W J(62篇)。被引頻次排名首位的作者是美國加州大學圣地亞哥分校的Sandborn W J(1 055次), 排名第2、3位的分別是美國西奈山伊坎醫學院的Colombel J F(820次)和加拿大韋仕敦醫學院的Feagan B G教授(780次)。作者社會合作關系網絡見圖4。

2.5 期刊分析

當2個期刊在1個或多個相同的出版物中被同時引用時,說明這2個期刊存在共被引關系。對期刊的發文量和共被引頻次進行分析,能夠了解該研究領域的核心期刊分布情況。核心期刊的文獻共被引頻次、影響因子和JCR分區能夠反映該期刊的文獻利用率和學術影響力[7]。3 928篇文獻發表在1 012個期刊上,發文量排名前10位的期刊發文總量為944篇,占總發文量的比率為24.03%。有9個期刊的影響因子>3,8個期刊的JCR分區在Q2以上(見表4);共被引頻次排名前3位的期刊分別是Inflammatory Bowel Diseases、Journal of Crohns &Colitis、Clinical Gastroenterology and Hepatology,這些期刊發表文章的共被引頻次較多,說明它們在UC生物制劑研究領域有較高的影響,共被引頻次排名前10位的期刊見表5。

表3 UC生物制劑研究被引頻次排名前10位的作者

UC為潰瘍性結腸炎。

表4 UC生物制劑研究發文量前10位的期刊

表5 UC生物制劑研究共被引前10位的期刊

2.6 共被引文獻分析

2篇或多篇文獻同時被其他文獻所引用,則稱這2篇文獻構成共被引關系。UC生物制劑研究文獻的共被引頻次和中心度排名前10位的文獻見表6、7。共被引文獻頻次排名首位文獻是Ungaro等[1]在2017年發表的綜述“Ulcerative colitis ”一文;共被引文獻中心度排名首位的是Sandborn等[8]在2017年發表的“Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis”一文,這篇文獻的共被引頻次排名第2位,是關注度最高的文獻之一。從表格中可以看出,題目中包含短語“induction and maintenance therapy”或詞匯“induction”的文獻共有12篇,說明生物制劑對UC的誘導治療和維持治療成為學者們研究關注的熱點。

表6 UC生物制劑研究共被引頻次排名前10位的文獻

表7 UC生物制劑研究共被引中心度排名前10位的文獻

2.7 知識基礎分析

本研究從共被引頻次和中心度排名前10位的文獻來確定UC生物制劑研究領域的知識庫。由于有4篇文獻出現重合,所以可以用來分析的文獻剩余16篇。共被引頻次最高的文獻是Ungaro等[1]于2017年發表在Lancet的綜述“Ulcerative colitis”,該文從流行病學、風險因素、診斷調查、病情評估、病史、分級管理、手術、監測和長期管理目標、未來發展方向等方面對UC做出了全方位的介紹,是研究者了解UC的基礎文獻。文獻題目中均包含短語“induction and maintenance therapy”的7篇文獻[8-14]均為隨機對照試驗,分別研究了托法替尼、維得利珠單抗、烏司奴單抗和戈利木單抗等在IBD的誘導治療和維持治療過程中的有效性和安全性問題。共被引頻次排名第3的文獻是Ng等[2]于2017年在Lancet上發表的“Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies”。作者以人群的研究為基礎對21世紀全世界范圍內IBD的發病率進行了系統回顧,研究結果顯示,在21世紀IBD已成為一種全球性疾病,社會生活逐漸西化的新興工業化國家IBD的發病率在加速上升,且截至目前尚未達到高峰;對于西方國家,盡管發病率已經趨于穩定,但由于IBD的發病率超過了0.3%,經濟負擔仍然很重。被共引頻次排名第4位和第8位的文獻是Harbord、Gomollon等[15-16]于2017年在Journal of Crohn’s and Colitis雜志上分別發表的“第3版UC診治歐洲循證共識意見”和 “第三版CD診治歐洲循證共識意見”,二者和共被引頻次排名首位的綜述“Ulcerative colitis”構成了IBD研究的重要知識基礎。共被引中心度排名第2位的文獻[17]綜合了6個實驗中心2 830例患者在5 a內的用藥安全隨訪數據,全面評價了維得利珠單抗在UC和CD(Crohn’s disease,CD)治療過程中的安全性。結果顯示,與anti-TNFs和那他珠單抗相比,IBD患者長期用藥期間并未出現與其明確相關的系統性機會感染、惡性腫瘤、進行性多灶性白質腦病等不良事件風險的增加。共被引中心度排名第4位的文獻[18]在隨機雙盲對照試驗中比較了英夫利昔單抗單用、硫唑嘌呤單用以及二者聯用后中重度CD患者的緩解情況,結果表明二者聯用效果更佳。共被引中心度排名第7位的文獻[19]證實3組用藥方式下,anti-TNFs的暴露特別是在聯合用藥后,可以增加IBD患者嚴重機會性感染和腫瘤的發生風險。

2.8 關鍵詞聚類

用CiteSpace 6.1.R6軟件對文獻中的關鍵詞進行提取并進行聚類,得到9個關鍵詞聚類(見圖5),分別是ulcerative colitis(潰瘍性結腸炎)、remission(緩解)、target-based drug discovery(基于靶點的藥物發現)、biologic therapy(生物制劑治療)、therapeutic drug monitoring(治療藥物監測)、pregnancy(懷孕)、nanocrystal(納米晶體)、chronic burden(長期的負擔)、gut microbiota(腸道微生物群),關鍵詞聚類提取結果見表8。對提取的所有關鍵詞進行梳理并參考這些關鍵詞的施引文獻,大致可得出UC生物制劑的研究熱點主要集中在UC生物制劑有效性研究、治療藥物監測、特殊群體的用藥研究、藥物經濟學評價等方面。

表8 UC生物制劑研究關鍵詞聚類及包含關鍵詞

UC為潰瘍性結腸炎。

3 討論

近年來,由于UC發病率在世界范圍內特別是新型工業化國家呈快速上升趨勢,相關生物制劑的應用也越來越廣泛,及時對UC生物制劑的發展現狀和研究熱點進行追蹤,可以為我國在該領域的研究提供參考。

3.1 UC生物制劑的發展現狀

本研究基于CiteSpace軟件和文獻計量在線分析平臺,對WOS核心合集數據庫2013—2022年的UC生物制劑相關文獻進行了可視化分析。結果發現,相關研究年發文量整體呈逐年增加的趨勢,該領域研究熱度不斷上升;美國發文量占領先優勢,且與其他國家合作密切,我國發文量雖位于第2位,但與其他國家合作有限;美國的加州大學圣地亞哥分校的發文量和中心度均排名首位,再次說明美國在此領域的影響力;發文量最大的作者是法國洛林大學的Peyrin-Biroulet L,共被引頻次排名首位的作者是加州大學圣地亞哥分校的Sandborn W J,說明兩團隊對該領域的研究均做出了巨大貢獻;發文量和共被引頻次最高的期刊均為Inflammatory Bowel Diseases(267篇,1 376次),可見該期刊在該領域的影響力深厚。

3.2 UC生物制劑的研究熱點

3.2.1有效性研究

從共被引頻次和共被引中心度排名前10位的文獻可以看出,生物制劑的有效性研究一直是10年來該領域的研究熱點。美國的一項研究表明,在后生物制劑時代,盡管UC患者的住院率在上升,但患者的全腹結腸切除術率在下降;對于做過全腹結腸切除術的患者,雖然UC的發病率依然保持穩定,但死亡率顯著下降[20]。荷蘭的一項單中心觀察回顧性研究表明[21],應用stop-criteria評分后停止生物制劑治療的IBD患者,與一直維持生物制劑治療的患者相比,其12個月內和36個月內復發次數明顯增多。日本的一篇案例報告了1例20歲男性難治性UC復發患者,其對維得利珠單抗單獨治療無效,在接受粒細胞和單核細胞吸附單采技術和維得利珠單抗聯合治療后,病情得到了臨床緩解[22]。法國的一項國家隊列研究表明,高度難治性UC患者在接受多種生物制劑治療失敗后采用托法替尼治療,1/3的患者在治療14周后得到了無激素臨床緩解,70%的患者在1 a內避免了結腸切除術,并且具有可接受的安全性[23]。

3.2.2治療藥物監測

在接受生物制劑治療的UC患者中,只有2/3的人群對治療有初始反應。治療藥物監測具有優化生物制劑療效的潛力,降低藥物不良事件的發生風險,建立最適合患者的治療方法來降低醫療成本[24]。通過對生物制劑短期治療反應中疾病行為/表型、疾病嚴重程度、C反應蛋白、白蛋白、血清中細胞因子表達、蛋白質組學標志物、結直腸黏膜標志物,以及包括α4β7整合素在血液中的表達、糞便微生物群等各種因素的研究預測,來達到患者個體化用藥的目的。目前,這些評價指標無論對anti-TNFs、維得利珠單抗和烏司奴單抗,治療效果的預測作用還不是很明顯,未來需要在這方面做深入研究,此領域可能會成為UC生物制劑治療方面的研究熱點。

3.2.3特殊群體研究

美國開展了一項前瞻性、觀察性、多中心關于孕婦多因素合并暴露生物制劑、巰基嘌呤或者二者聯和暴露的研究,試驗結果表明,3種方式對孕期的胎兒或者生產1 a內的產婦和嬰兒的不良結局都沒有產生關聯[25]。2022年臨床胃腸病學和肝病學雜志發表的一篇薈萃分析表明,盡管維得利珠單抗和烏司奴單抗還需要更大規模的研究數據去評估結果,但暴露于anti-TNFs的IBD孕婦不良結局發生率并不高于一般人群;研究結果支持指南的轉變,即與早期停用生物制劑相比,妊娠晚期繼續生物制劑治療并不增加不良妊娠結局[26]。日本報告了1例9歲重度UC男性患兒[27],由于其是激素抵抗的難治性患兒,在接受維得利珠單抗、烏司奴單抗、戈利木單抗誘導治療無效后使用托法替尼完成了臨床緩解,并且沒有不良事件的發生。日本報告了另1例11歲女性中度活動性UC患兒,其接受anti-TNFs治療無效,但在使用維得利珠單抗后得到了臨床緩解。由于在誘導期癥狀改善太過緩慢,治療初期聯合使用了潑尼松龍,其癥狀在維持期52周治療過程中得到了臨床緩解[28]。

3.2.4藥物經濟學評價

隨著UC發病率的增長,與其相關的經濟學評價也越來越多。伊朗的一項研究表明,藥物則是UC患者直接醫療成本中的最大貢獻部分,生物制劑在藥物的成本比例中占第1位,并且其比例還在不斷上升[29];歐洲的一項研究顯示,隨著生物制劑和其他新型藥物的使用越來越多,UC患者的直接醫療費用已從住院和手術的支出轉向藥物支出[30]。日本的一項研究表明,維得利珠單抗相較于英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈里木單抗都具有成本效益優勢[31]。丹麥的一項研究顯示,與未接受生物制劑治療的患者相比,接受生物制劑治療的UC患者承擔更高的平均年醫療費用和更低的平均年產值[32]。在我國醫保支出壓力日趨嚴峻的形勢下,與其相關的藥物經濟學評價顯得更加重要。

4 結語

本研究采用文獻計量學的方法,對近10年UC生物制劑的相關文獻特征進行了深入分析,得出了該領域的發展現狀和研究熱點。通過分析發現,我國UC生物制劑的研究與國外相比還存在一定差距,我國應加強國際合作交流,及時跟進該領域的研究熱點,以有效應對UC流行趨勢快速上升這一挑戰。

由于本研究僅檢索了Web of Science核心合集數據庫中的相關文獻,并未納入PubMed、Embase等數據庫的相關數據,數據庫的差異和文獻量的不足可能導致分析結果出現偏差。同時,一些最近發表的高質量文獻由于發表時間較短尚未得到同行的足夠關注,被引用次數較少,軟件和平臺由于算法的局限性可能會忽略這方面文獻,導致分析結果出現偏差。研究者根據經驗適當補充一些最近發表的高質量文獻數據,可能會對分析結果的全面性帶來正面的影響,運用多種文獻計量學分析軟件和平臺也可以彌補這方面的不足。