胰島移植適應證的變遷

詹壹翔，蔡湘衡，王樹森（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，南開大學移植醫(yī)學研究院，南開大學醫(yī)學院，天津 300000）

經(jīng)過近20 年的迅速發(fā)展，胰島移植已經(jīng)成為糖尿病的理想治療方式之一。胰島移植最初主要應用于胰島功能衰竭的1 型糖尿病治療，而隨著胰島分離技術(shù)和移植方案的不斷改進，胰島移植的適應證也逐漸拓寬，包括醫(yī)源性糖尿病、器官移植后糖尿病等。本文將總結(jié)當前胰島移植的適應證，并闡述胰島移植各個適應證的變遷和進展。

1 當前臨床胰島移植的適應證

根據(jù)糖尿病的類型，當前臨床胰島移植適應證包括1 型糖尿病、伴有胰島功能衰竭的2 型糖尿病、與胰腺手術(shù)相關(guān)的糖尿病等。根據(jù)患者的移植狀態(tài)，胰島移植受者可分為單獨胰島移植和伴有其他器官移植的受者。而根據(jù)胰島的來源，臨床胰島移植又包括同種異體胰島移植和自體胰島移植。當前臨床胰島移植的適應證總結(jié)如表1。

表1 臨床胰島移植適應證

2 同種異體胰島移植

2.1 單獨胰島移植：對于接受器官捐獻供體來源胰島的單獨胰島移植受者，因為在移植后需要長期服用免疫抑制劑，因此關(guān)于適應證的考慮需充分衡量胰島移植對病情改善的優(yōu)勢和長期服用免疫抑制劑相關(guān)的劣勢兩者之間的關(guān)系。常規(guī)治療方式療效欠佳的1 型糖尿病是胰島移植的主要適應證。這些患者經(jīng)過藥物治療不能達到理想的血糖控制，并且通常伴有嚴重或反復的低血糖發(fā)作。而胰島移植通過重建生理性的血糖調(diào)節(jié)，不僅能使患者擺脫外源性胰島素治療，而且能有效防止低血糖的發(fā)作，顯著改善患者生活質(zhì)量。因此即便需要長期服用免疫抑制劑，胰島移植對于這類1 型糖尿病患者是理想的治療方法。

胰島移植治療1 型糖尿病的臨床嘗試首次報道于1977 年［1］，盡管其可行性通過驗證，但初期的胰島移植臨床療效并不理想。而后隨著人胰島分離技術(shù)的進步以及免疫抑制方案的優(yōu)化，胰島移植治療1 型糖尿病的效果逐漸提升。其中以2000 年Shapiro 等［2］提出的Edmonton 方案最具里程碑意義，其胰島移植后7 例患者平均胰島素脫離時間超過一年。而后，該方案進一步地通過國際多中心臨床試驗證明其在1 型糖尿病治療中的有效性［3］。目前，在一些經(jīng)驗豐富的中心，胰島移植后3 年胰島素脫離率超過60%［4-5］。除了胰島素脫離，多項臨床試驗也已證明胰島移植在1 型糖尿病治療中的另一重要優(yōu)勢，即可顯著改善和防止患者發(fā)生顯著影響生活質(zhì)量甚至危害生命的低血糖發(fā)作［6-7］。此外，胰島移植對1 型糖尿病并發(fā)癥的防治也有顯著療效，包括血管病變和糖尿病腎病等［8-9］。

2.2 伴有其他器官移植的胰島移植：對于伴有糖尿病的其他器官移植患者或器官移植后新發(fā)糖尿病的患者，由于其本身就需要長期服用免疫抑制劑，并且總體來說，在接受胰島移植也無需額外增加免疫抑制劑量，因此對于這些患者胰島移植的適應證可以適當放寬。

對于伴有糖尿病的腎移植受者，建議進行胰島移植。根據(jù)移植的順序，可以分為腎移植后胰島移 植（islet after kidney transplant，IAK）和 胰 島-腎聯(lián) 合 移 植（kidney-islet transplantation，KIT）。胰 島移植對于伴有糖尿病的腎移植受者的優(yōu)勢主要為兩個方面。一方面，胰島移植可以在不影響移植腎功能的前提下顯著改善受者糖尿病病情。長期隨訪的隊列研究顯示，與胰島素治療相比，KIT/IAK 患者的血糖控制更理想，并且嚴重低血糖發(fā)生率顯著降低［10］。另一方面，移植腎可以通過胰島移植得到保護，特別是預防糖尿病腎病的復發(fā)。一項長達13 年隨訪時間的前瞻性臨床隊列研究提示，對于需要腎移植的糖尿病患者，IAK 或KIT 都能在有效預防嚴重糖尿病的基礎(chǔ)上進一步保護移植腎免受高血糖的影響［11］。

胰島移植也能應用于其他伴有糖尿病的器官移植受者，如肝移植或肺移植糖尿病患者。對于伴有糖尿病的肝移植受者，盡管當前臨床胰島移植的術(shù)式主要為經(jīng)門靜脈肝內(nèi)胰島移植，但臨床經(jīng)驗提示胰島移植術(shù)一般不會對移植肝功能造成負面影響，也不會增加排斥反應的次數(shù)或嚴重程度［12］，我國還報道了國際首例小兒肝移植后胰島移植的成功［13］，充分證明了胰島移植的安全性。胰島移植還可應用于伴有糖尿病的肺移植受者，特別是原發(fā)病為囊性纖維化的肺移植受者，因為囊性纖維化相關(guān)性糖尿病是囊性纖維化最常見的合并癥。臨床研究顯示，胰島-肺聯(lián)合移植或肺移植后胰島移植治療囊性纖維化相關(guān)性糖尿病在胰島素減量、降低糖化血紅蛋白水平等糖尿病監(jiān)測指標方面均有顯著改善［14-15］。

3 自體胰島移植

自體胰島移植主要適應證為需要進行胰腺切除手術(shù)的慢性胰腺炎、胰腺良性腫瘤等良性病變。因為胰腺切除術(shù)后，特別是全胰腺切除術(shù)后會發(fā)生胰島素缺乏型糖尿病，并且有部分胰腺術(shù)后的患者呈“脆性糖尿病”表現(xiàn)，即血糖波動幅度大，極其不穩(wěn)定。而通過對切除的胰腺進行胰島制備以收集內(nèi)分泌功能正常的自體胰島，回輸體內(nèi)后可以防治胰腺切除手術(shù)相關(guān)的糖尿病。自體胰島移植通常與胰腺切除手術(shù)同期進行，主要包括慢性胰腺炎、胰腺良性腫瘤和創(chuàng)傷相關(guān)的胰腺切除術(shù)聯(lián)合自體胰島移植。

3.1 慢性胰腺炎：慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是自體胰島移植最典型的適應證，明尼蘇達大學于1977 年首次報道了世界首例因慢性胰腺炎接受全胰腺切除后自體胰島移植手術(shù)（total pancreatectomy and islet cell autotransplantation， TPIAT），患 者 術(shù) 后 維持外源性胰島素脫離狀態(tài)長達6 年，直至患者因胰腺以外的原因死亡，證明自體胰島移植可以預防和改善全胰腺切除后的脆性糖尿病［1］。Wilson等［16］對166 例接受TPIAT 手術(shù)的隨訪顯示，患者術(shù)后1 年和5 年的胰島素獨立率分別是38%和27%。而Clayton 等［17］的研究顯示，因慢性胰腺炎接受TPIAT 治療的患者，在手術(shù)6 年后，移植物依然發(fā)揮作用，并且即使是移植胰島保留部分功能也可以對受體產(chǎn)生有益的代謝作用。除了慢性胰腺炎，因反復發(fā)作的急性胰腺炎所導致生活質(zhì)量受損，且藥物、內(nèi)鏡或既往手術(shù)治療失敗，并伴有頑固性疼痛的患者也推薦接受TPIAT 治療［18］。胰腺炎通常有胰腺纖維化改變和胰腺腺泡萎縮，而胰島分離的得率與胰腺纖維化和腺泡萎縮程度成反比，并且疾病的嚴重程度、持續(xù)時間、藥物使用情況和胰腺病變程度均有可能會影響到胰島的得率［19］。因此，在患者在排除其余的治療可能后，應及早地接受TPIAT 手術(shù)，以獲得更高的胰島產(chǎn)量，從而更有利于防治術(shù)后糖尿病的發(fā)生［20］。

3.2 胰腺良性腫瘤：胰腺切除聯(lián)合自體胰島移植在胰腺良性腫瘤中也得到了很大的應用。一方面，由于解剖學的原因，并不是所有胰腺良性腫瘤都可以接受小面積的腫瘤剜除術(shù)，部分患者因切除胰腺良性腫瘤需要大量切除正常的胰腺組織。另一方面，胰腺良性腫瘤患者的胰島產(chǎn)量較高，單位腫瘤胰腺組織胰島得率是慢性胰腺炎患者的4 倍，胰島得率是腦死亡供體的2 倍［21-22］。因此，胰腺良性腫瘤（包括囊腺瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰島素瘤和非分泌性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等）也是TPIAT 手術(shù)的潛在受益人群。

3.3 胰腺惡性腫瘤：TPAIT 在胰腺和胰腺周圍惡性腫瘤中的應用存在爭議［23-25］，傳統(tǒng)觀點認為，即使在純化后，胰島懸液中仍含有外分泌細胞，接受自體胰島移植后惡性細胞播散的風險超過了血糖控制的潛在益處。然而也有關(guān)于胰腺癌或者壺腹部癌患者接受全胰切除和自體胰島移植的成功案例報 道［23，26］。2016 年，Piemonti 等［27］開 展 了 隊 列研究以探索將自體胰島移植擴展到惡性腫瘤患者的可能性。研究表明，在接受全胰切除合并自體胰島移植的31 例惡性腫瘤患者中，有3 例在隨訪2.5 年內(nèi)發(fā)生了新發(fā)肝轉(zhuǎn)移，盡管如此，接受自體胰島移植的患者比在類似疾病階段沒有進行胰島移植的患者仍具有更高的生存率［27］。因此，自體胰島移植在惡性胰腺腫瘤中應用的安全性在未來仍需要更多的臨床試驗來明確。

3.4 胰腺創(chuàng)傷：因胰腺或腹部外傷需要進行胰腺切除手術(shù)的患者可考慮進行自體胰島移植。2010 年，研究人員報道了首例自體胰島移植治療嚴重腹部創(chuàng)傷的病例［28］。該患者因腹部外傷行Whipple 手術(shù)，切除的整個胰腺跨區(qū)域運輸至邁阿密大學經(jīng)過胰島分離后并運回，行經(jīng)門靜脈自體胰島移植。患者術(shù)后胰島功能正常，并達到脫離外源胰島素的療效。且胰腺創(chuàng)傷行部分胰腺切除術(shù)聯(lián)合自體胰島移植在成人與小兒中的應用也陸續(xù)有報道，其安全性和有效性均得到驗證［29-31］。

4 胰島移植的發(fā)展趨勢及其對適應證的影響

盡管臨床胰島移植在近20 年取得了顯著的進步，但仍還面臨一些亟待解決的困難，包括供體資源緊缺、需要長期服用免疫抑制劑等，顯著制約胰島移植的進一步臨床推廣［32-33］。異種移植和干細胞誘導的胰島移植是解決當前胰島供體資源緊缺問題的關(guān)鍵策略。將豬胰島異種移植到非人靈長類動物模型中的試驗已經(jīng)確定了可以實現(xiàn)胰島素獨立和長期維持胰島功能（＞600 d）的潛力［34-35］。而干細胞誘導的胰島移植在近年已經(jīng)開展多項臨床試驗，并且取得了令人振奮的前期結(jié)果［36-37］。而對于免疫排斥難題，膠囊化胰島移植技術(shù)是最具代表性的應對方法，并且常常與異種胰島和干細胞誘導的胰島聯(lián)合應用，盡管其在生物相容性、穩(wěn)定性等還有進步空間，但其免疫隔離效果已通過臨床驗證［38］。膠囊化胰島移植技術(shù)的實現(xiàn)對臨床胰島移植適應證的拓寬具有重要意義。因為當前臨床同種異體胰島移植通常需長期服用免疫抑制劑，限制了很大一部分潛在的糖尿病患者，例如需要胰島素治療的2 型糖尿病。

綜上所述，胰島移植提供了一種潛在的恢復正常血糖的可靠方式，既能糾正高血糖狀態(tài)又可以避免低血糖和血糖波動。當前胰島移植主要應用于療效欠佳的1 型糖尿病、伴有胰島功能衰竭的2 型糖尿病、器官移植后依賴胰島素治療的糖尿病和胰腺切除手術(shù)患者。而胰島移植臨床應用的推廣及其適應證的拓寬主要受限于供體資源緊缺、需要長期服用免疫抑制劑等。但隨著結(jié)合膠囊化技術(shù)的異種和干細胞誘導的胰島移植技術(shù)的發(fā)展，未來胰島移植可能將不再受限于嚴格選定的人群，有望造福更多依賴胰島素治療的糖尿病患者。