Alagille 綜合征的肝移植治療單中心經驗分析

曾凱寧，楊卿，傅斌生，姚嘉，唐暉，馮嘯，易述紅，楊揚，陳規劃（中山大學附屬第三醫院肝臟外科暨肝臟移植中心，廣東 廣州 510630）

Alagille 綜 合 征（alagille syndrome，ALGS）是一類可累及多個臟器的常染色體顯性遺傳性疾病，其突變位點為JAG1 或NOTCH2［1］。ALGS 的發病率約1/70000，是兒童慢性膽汁淤積的重要原因之一［2-3］。ALGS 累及的臟器包括肝臟、心臟、骨骼、眼、顏面部等，大多數ALGS 患者因膽汁淤積導致的臨床癥狀就診，但導致患者死亡的原因多為心血管受累。約21% ～ 31%的患者需行肝移植，嚴重的皮膚瘙癢、門靜脈高壓、合成功能障礙、反復骨折、生長發育遲緩是肝移植的主要指征［4］。本研究回顧性分析了在中山大學附屬第三醫院肝臟外科暨肝臟移植中心接受肝移植的ALGS 患者的臨床及隨訪資料，旨在探討肝移植治療ALGS 的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2022 年1 月至2022 年12 月在中山大學附屬第三醫院肝臟外科暨肝臟移植中心接受肝移植的3 例ALGS 患者的臨床及隨訪資料。3 例患者中，病例1 為男性，19 個月，血型為O 型Rh 陽性，接受肝移植手術時身高為60 cm，體重為7 kg，供肝類型為兒童公民逝世后捐獻全肝供肝。病例2 為男性，11 歲，血型為O 型Rh 陽性，接受肝移植手術時身高為140 cm，體重為30 kg，供肝類型為劈離式成人公民逝世后捐獻左肝外葉供肝。病例3 為女性，11 個月，血型為A 型Rh 陽性，接受肝移植手術時身高為68 cm，體重為6.8 kg，供肝類型為兒童公民逝世后捐獻全肝減體積供肝。

1.2 ALGS 的診斷：ALGS 的主要診斷標準包括：肝臟受累（膽汁淤積或小葉間膽管消失）、心臟受累（肺動脈狹窄、肺動脈閉鎖、房間隔缺損、室間隔缺損、法洛四聯癥等）、骨骼受累（蝶形椎、半椎、鄰近椎體融合、隱性脊柱裂等）、腎受累（腎盂輸尿管連接異常、腎小管酸中毒）、眼受累（后胚胎環）、特征性面容（前額寬闊突出、眼球深陷、眼距增寬、尖下頜、鞍形鼻、耳廓突出、側面扁平等）、血管受累（顱內血管粥樣硬化、煙霧病、腹腔血管粥樣硬化等）。當滿足4項以上主要診斷標準時，可確診ALGS，若有ALGS 家族史同時存在JAG1突變時，也可確診ALGS，當僅有ALGS 家族史或JAG1 突變時，需滿足至少一項主要診斷標準方可診斷ALGS［5］。

1.3 手術方式：成人劈離式左肝外葉供肝流出道重建采用背馱式，兒童全肝及兒童全肝減體積供肝流出道重建采用改良背馱式，門靜脈重建采用前后壁連續端端吻合，動脈重建采用前后壁間斷端端吻合，膽道重建均采用肝（膽）管空腸Roux-en-Y吻合。

1.4 免疫抑制及抗凝方案：術中靜脈應用甲潑尼龍10 mg/kg，術后每日遞減1.25 mg/kg，于術后第8 天改口服每日4 mg，并逐漸減量至每日2 mg，于術后3 個月至6 個月停用。術中及術后第4 天予巴利昔單抗10 mg 進行免疫誘導。術后根據受者體重及肝功能情況給予他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素或他克莫司+糖皮質激素的免疫抑制方案。術后第1 天開始予肝素鈉20 U/（kg·h）抗凝，于術后第4 ～ 7 天開始橋接口服華法林，維持國際標準化比值（international normalized ratio，INR）為1.5 ～ 2.0至術后3 個月。

2 結 果

2.1 ALGS 患者手術情況：病例1 供肝類型為兒童全肝供肝，移植物重為281 g，移植物與受者體重比（graft-to-recipient weight ratio，GRWR）為3.9%，供肝冷缺血時間為4 h 8 min，手術時間為7 h 50 min，術中出血量為50 ml。病例2 供肝類型為劈離式成人左肝外葉供肝，移植物重量為570 g，GRWR 為1.9%，供肝冷缺血時間為5 h 58 min，手術時間為15 h 25 min，術中出血量為200 ml。病例3 供肝類型為兒童全肝減體積供肝，移植物重量為300 g，GRWR 為4.4%，供肝冷缺血時間為5 h 2 min，手術時間為7 h 44 min，術中出血量為100 ml（表1）。同期本中心共完成兒童肝移植44 例，除上述3 例ALGS 患兒外，另41 例患兒中，膽道閉鎖患兒31 例，急性肝衰竭患兒3 例，其他原發病7 例，供肝類型為公民逝世后捐獻全肝供肝11 例 （含減體積2 例）、劈離式供肝14 例、親體供肝16 例。

表1 ALGS 病例基本信息表

2.2 ALGS 患者臨床及病理特征：病例1 自出生后3 d 即開始出現身目黃染，外院診斷為膽道閉鎖，并于2 月齡時行葛西手術，術后身目黃染無明顯緩解，膽紅素持續升高，基因檢測顯示JAG1 突變，考慮ALGS，保守治療無效，遂于我院評估行肝移植術。患者面容呈典型ALGS 特征，前額寬闊突出、眼距增寬、眼球深陷、尖下頜、鞍形鼻、耳廓突出，顏面部及四肢可見黃色瘤，心臟、大血管、骨骼、腎臟及眼科檢查未見明顯異常。病肝病理示：肝小葉結構破壞，肝細胞壞死伴結節狀增生，肝細胞及毛細膽管內可見淤膽，以腺泡Ⅲ帶較明顯伴少-中等量淋巴細胞浸潤，匯管區未見顯著擴大，大部分匯管區僅見小葉間動脈及靜脈，未見小葉間膽管，局部區域纖維組織增生伸入肝組織。

病例2 自1 歲起開始出現反復身目黃染、皮膚瘙癢及發熱，彩超提示膽道通暢，2 個月前于外院診斷梗阻性黃疸，先后行膽道支架置入及超聲引導下經肝穿刺膽囊造瘺術，術后身目黃染、皮膚瘙癢無明顯緩解，行基因檢測見JAG1 突變，考慮ALGS，保守治療無效，于本院評估行肝移植術。患者面容呈典型ALGS 特征，前額寬闊突出、眼距增寬、尖下頜、鞍形鼻、耳廓突出，心臟、大血管、骨骼、腎臟及眼科檢查未見明顯異常。病肝病理顯示：肝小葉結構存在，肝細胞輕度腫脹，少量肝細胞內可見淤膽，少量匯管區稍擴張，部分匯管區可見小膽管，未見細膽管反應，部分匯管區僅見小葉間動脈及靜脈，未見小葉間膽管，少量淋巴細胞浸潤，纖維組織輕度增生。

病例3 自出生后1 周開始出現身目黃染，并持續加重，心臟彩超及增強CT 提示：先天性心臟病聲像，房間隔缺損（繼發孔型，多處），肺動脈狹窄（中度），主動脈瓣二葉瓣并狹窄（重度）；左房、右室增大；左室壁增厚；二尖瓣反流（輕度）。骨骼、腎臟及眼科檢查未見明顯異常，基因檢測顯示JAG1突變，考慮ALGS，膽紅素持續升高，保守治療無效，遂于本院評估行肝移植術。病肝病理顯示：肝小葉結構破壞，肝細胞腫脹，肝細胞及毛細膽管內可見淤膽，匯管區少量淋巴細胞浸潤，部分膽管缺失，部分區域小膽管反應性增生，呈條索狀，纖維組織增生分隔肝組織，假小葉形成（圖1）。

圖1 ALGS 患者面容、病肝、病理特點

2.3 ALGS 患者肝移植術后預后：病例1 住院時間為16 d，術后重癥監護病房（intensive care unit，ICU）住院時間為4 d，術后6 個月復查發現門靜脈血栓形成，行門靜脈成形術3 次后，置入門靜脈支架，目前隨訪時間15 個月，肝功能正常，肝內門靜脈血流正常。病例2 住院時間為23 d，術后ICU 住院時間為2 d，未出現手術相關并發癥，目前隨訪時間12 個月，肝功能正常，肝臟大血管血流正常。病例3 住院時間為20 d，術后ICU 住院時間為4 d，未出現手術相關并發癥，術后規律隨訪，術后第2 個月因突發呼吸心跳驟停死亡。

3 討 論

ALGS 是一種可累及包括肝臟、心臟、骨骼、顏面、眼等多個臟器的臨床綜合征，各臟器表現的嚴重程度存在較大的個體差異。因此，ALGS 在過去曾被稱為肝動脈發育異常、綜合征性肝管發育不全、綜合征性小葉間膽管缺乏、膽汁淤積伴外周肺動脈狹窄、Alagille-Watson 綜合征、肝內膽道閉鎖、肝內膽管增生障礙等［6］。ALGS 在肝臟的表現通常為不同程度的膽汁淤積，常伴有皮膚瘙癢、高脂血癥等，肝臟病理發現小葉間膽管減少或缺乏也是ALGS 的特征性表現，但部分ALGS 患者在嬰兒早期可無小葉間膽管減少或消失，其小葉間膽管消失可能是逐漸發生的。心臟表現主要為肺動脈流出道或外周肺動脈狹窄。骨骼受累主要表現為蝶狀椎骨，眼部特征性表現為角膜后胚胎環。顏面部主要表現為特征性面容，即前額突出、眼球深陷、眼距增寬、尖下頜、鞍形鼻并前端肥大等。ALGS 的特殊面容在嬰兒期即可存在，隨著年齡增長逐漸突出［7-10］。

目前，通過肝臟、心臟、骨骼、面容、血管、腎臟等臟器受累的表現，結合基因檢測發現JAG1基因突變或家族陽性史，可明確診斷ALGS。但由于ALGS 以膽汁淤積為主要表現，其他器官受累時常常無法及時發現或鑒別，因此其早期診斷面臨巨大的挑戰，容易誤診為膽道閉鎖。本中心3 例ALGS 患者中，有1 例即被誤診為膽道閉鎖，并行葛西手術。臨床上針對不明原因膽汁淤積的患兒，應注意觀察其面容，仔細評估心臟、腎臟、眼部等器官功能，必要時進行基因檢測，以最大程度避免誤診或漏診ALGS。

ALGS 的治療以對癥支持治療為主，平衡膳食，補充微量元素及脂溶性維生素，針對膽汁淤積可給予熊去氧膽酸利膽，針對眼部、腎臟、心臟等器官受累，可予超聲乳化、人工晶體植入、腎臟替代治療、心血管導管介入治療等處理［5］。目前，新型口服選擇性頂端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白抑制劑maralixibat 治療ALGS 已完成2 期臨床試驗，該藥物可使更多膽汁酸從糞便中排出，降低全身膽汁酸水平，從而有可能減少膽汁酸介導的肝損傷以及相關影響和并發癥，有望成為治療ALGS 的特效藥物［11］。當出現肝功能失代償、難治性皮膚瘙癢、毀容性黃色瘤、反復骨折、生長發育嚴重遲緩時，需考慮行肝移植術［12］。ALGS 患者接受肝移植術后長期療效與其他良性疾病相近，術后5 年、20 年生存率可達88.9%、77.8%［13］。肝臟和心臟的受累程度是影響ALGS 患者肝移植術后遠期療效的主要因素。接受葛西手術對ALGS 患者肝移植術后預后的影響尚有爭議，有研究認為，葛西手術對ALGS 患者肝移植遠期療效無明顯影響，但也有研究認為葛西手術可能影響ALGS 患者肝移植療效［14-15］。

由于ALGS 可累及全身多個器官，尤其可能合并嚴重的心臟大血管畸形，因此其圍手術期管理對改善ALGS 患者肝移植療效至關重要。術前應常規行超聲心動圖檢查以明確是否存在心臟結構異常，如條件允許可于肝移植術前處理心臟大血管畸形。同時，應重視ALGS 患者術前營養狀況，積極糾正營養不良、生長發育遲緩和維生素缺乏等。術中可留置肺動脈導管實時監測，圍手術期應組織包括移植科、麻醉科、兒科、重癥醫學科、心外科等多學科評估和診療，注意控制補液量、減輕心臟負荷［16-17］。

綜上所述，肝移植術對符合適應證的ALGS 患者是安全、有效的治療手段。肝移植手術的療效有賴于妥善的術前評估、細致的圍手術期處理、規范的手術操作和術后治療以及多學科團隊的支持。