臨床藥師參與腎移植妊娠患者藥物治療管理實踐

李聰，耿楊柳，郭小軍，瞿叢新，劉慧敏（.湖北醫藥學院附屬國藥東風總醫院藥學部，湖北 十堰 44008；.湖北醫藥學院附屬國藥東風總醫院婦產科，湖北 十堰44008；.湖北醫藥學院附屬國藥東風總醫院器官移植科，湖北 十堰 44008）

隨著器官移植的新型免疫抑制劑及個體化檢測手段的開展，受者妊娠的數量也在增加。若女性腎移植受者滿足移植至少2 年，移植腎功穩定，無蛋白尿或少量蛋白尿，無高血壓或輕度高血壓，只需服用一種降壓藥物，近6 個月未出現急性排斥反應，低劑量免疫抑制劑維持，可考慮生育［1］。免疫抑制劑作用機理復雜，作用靶點廣泛，需要長程用藥，其對胎兒的影響增加了移植后妊娠的風險，加之并發高血壓、糖尿病等疾病，如何保護孕婦及其移植物健康存活，妊娠后免疫抑制劑的調整、并發癥的藥物治療的管理等成為極為關注的問題。臨床藥師通過1 例腎移植術后妊娠期患者孕期至分娩全過程的藥物治療管理實踐，參與制定個體化用藥方案，探討腎移植術后妊娠期患者應用注意事項等內容，旨在提高用藥安全與有效性，延長移植物健康存活時間，減少對母親、胎兒的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料：患者，女性，34 歲，體重指數（body mass index，BMI）為19.1 kg/m2，2011 年因腎功能不全行透析治療，2012 年出現腎性高血壓病，口服苯磺酸氨氯地平片降壓治療，2016 年在本院行異體腎移植術治療，術后生命體征平穩，口服他克莫司，嗎替麥考酚酯膠囊，甲潑尼龍片維持免疫治療，苯磺酸氨氯地平片降壓，腎功穩定。否認糖尿病、冠心病、乙肝、結核等病史；主訴地塞米松過敏史，表現為全身皮疹；否認食物過敏史。2020 年11 月停經1 個多月，人絨毛膜促性腺激素（human choionic gonadotophin，HCG）陽性提示妊娠，來院就診。

1.2 研究內容：臨床藥師通過查閱指南及文獻，從免疫抑制劑、降壓藥物、抗凝藥物等方面參與制訂患者的個體化用藥，并進行用藥教育，提高治療效果。

2 結 果

2.1 孕早期：HCG 陽性明確妊娠，調整免疫抑制劑為他克莫司膠囊（5 mg，2 次/ d），口服硝苯地平控釋片（30 mg，1 次/ d）降壓，補充葉酸片（5 mg，1 次/ d），地屈孕酮片（10 mg，1 次/12 h）。實驗室檢查結果：孕4 周余檢查葉酸代謝能力基因：MTHFR677 C/T，葉酸代謝能力為中度風險型。同型半胱氨酸（homocysteine，tHcy）為13.23 μmol/L，他克莫司血藥濃度見圖1，腎功肌酐見圖2。

圖1 孕早期患者他克莫司血藥濃度變化

圖2 孕早期患者腎功肌酐的變化

2.2 孕中期：患者孕16 周余自覺胎動，腹部漸隆起，定期產檢，子宮附件（經陰道）彩色多普勒超聲檢查提示胎兒生物指標如心跳、張力，活動，羊水良好，胎兒心律正常。胎兒系統篩查未見明顯異常。21-三體、18-三體、13-三體綜合征篩查低風險。實驗室檢查結果D-二聚體逐漸升高，活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長，見圖3、圖4，給予達肝素鈉注射液5000 U/d 抗凝治療。同時繼續口服他克莫司（5 mg，2 次/ d）維持免疫治療，硝苯地平控釋片（30 mg，1 次/ d）降壓。同時，患者腎移植術后，醫師考慮可能存在胚胎發育不良或流產高風險［2-3］，給予地屈孕酮片（10 mg，1 次/12 h）補充黃體酮。

圖3 孕中期患者D-二聚體變化

圖4 孕中期患者APTT 變化

2.3 圍生期：患者于孕35 + 6 周，綜合腹圍宮高及彩超胎兒體重測量，估測胎兒低體重，同時考慮患者腎移植術后妊娠、腎性高血壓等基礎疾病，警惕病情迅速惡化，給予地塞米松肌注（6 mg，1 次/12 h）促胎肺成熟治療降低早產新生兒肺部并發癥，后血壓逐漸升高（135 ～ 149 / 87 ～ 105 mmHg），若血壓進行性升高，可能導致病情惡化，移植腎功能丟失，胎兒窘迫等可能，且目前無分娩發動，無陰道試產條件，充分分娩期評估，具備剖宮產手術指征，無明顯手術禁忌，于次日邀請器官移植科醫師協助，行剖宮產術。手術順利，新生兒體重2180 g，考慮低體重兒，阿氏評分（Apgar 評分）9’-10’-10’，轉新生兒科進一步住院治療。產后患者予注射用頭孢他啶（2 g，2 次/ d），甲硝唑氯化鈉注射液（100 ml，1 次/ d），5 d預防感染，益母草注射液 （1 ml，2 次/ d）肌注促進子宮收縮，同時繼續服用他克莫司維持免疫治療，硝苯地平降壓。分娩完后由于血容量變化較大，密切監測移植腎功能及免疫抑制劑血藥濃度。

3 討 論

3.1 免疫抑制劑的調整：腎移植受者術后需要長期服用免疫抑制劑［4-5］，由于免疫抑制劑可以通過胎盤進入胎兒體內，對胎兒造成影響，美國FDA 根據其對生育的影響將其分為B 類，如糖皮質激素類；C 類，如他克莫司、環孢素；D 類，如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯類［6］。患者術后使用三聯免疫抑制劑方案，即他克莫司膠囊、嗎替麥考酚酯膠囊、甲潑尼龍片維持免疫治療。目前研究認為他克莫司和環孢素可廣泛用于妊娠期，不會增加胎兒先天性畸形的影響，他克莫司對胎兒的不良影響與劑量相關，保持血藥濃度谷值5 ～ 10 ng/ml，妊娠與正常人群相似［6-7］。此外，由于上市后嗎替麥考酚酯膠囊有子女先天性畸形及早期流產增加的報道，故妊娠期禁用，轉化為硫唑嘌呤 50 mg/d。雖硫唑嘌呤（Aza）為D 級，但未成熟的胎兒肝臟內缺乏次黃嘌呤磷酸化酶，因此該藥在胎兒體內僅以非活性的代謝物形式存在，在每天＜2 mg/kg 的劑量沒有觀察到致畸性，故仍將其列為基礎用藥［2，7-8］。而糖皮質激素類屬于無明顯證據對胎兒有危險的藥物，其可通過胎盤，增加胚胎顎裂、胎盤功能不全、自然性流產的發生率。但流行病學研究，妊娠每天小于15 mg 潑尼松的劑量不會引起胎兒的并發癥，若超過20 mg/d，則母體發生高血壓和感染的危險性增加［6，8-9］。因此，藥師建議權衡腎臟的排斥風險及藥物對胎兒的影響，該患者可將免疫抑制劑調整為他克莫司膠囊、硫唑嘌呤、甲潑尼龍片。醫師與患者充分溝通，患者仍擔心對胎兒的影響， 權衡利益與風險，最終調整為他克莫司膠囊維持免疫治療。藥師告知醫師需密切監測其腎功、他克莫司的血藥濃度，以保證有效的治療窗濃度，避免排斥反應風險的發生。

3.2 降壓藥物的調整：治療妊娠期高血壓可預防子癇的發生，降低母兒圍產期心腦血管意外和胎盤早剝等并發癥發生率，改善圍產結局。常用的降壓藥物有腎上腺素能受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑及中樞性腎上腺素能神經阻滯劑等類藥物，目標收縮壓為130 ～ 155 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），舒張壓為80 ～ 105 mmHg，血壓不可低于130/80 mmHg，以保證子宮胎盤血流灌注［9］。患者移植術后使用苯磺酸氨氯地平片（5 mg，1 片/d）控制血壓，效果良好。藥師認為苯磺酸氨氯地平片屬于鈣離子通道阻滯劑，臨床文獻報道氨氯地平用于妊娠高血壓效果良好［10］，但文獻質量不高，證據不足，對胎兒的安全性仍有待論證。藥師與醫師討論一致認為，根據《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》將氨氯地平片調整為硝苯地平［11］。

3.3 葉酸的補充：為預防神經管缺陷（neural tube defects，NTDs），對于無高危因素的婦女，建議從可能懷孕或孕前至少3 個月開始，每日增補0.4 mg 或0.8 mg葉酸 （IA）， 直至妊娠滿3個月。若有高危因素，如NTDs 生育史、糖尿病、肥胖、高同型半胱氨酸血癥等患者需要增加葉酸的補充劑量［12-13］。患者檢查結果提示血清同型半胱氨酸（Hcy）為13.23 μmol /L（5 ～ 15 μmol/L），醫師開具葉酸片（5 mg，1 次/ d）。藥師與醫師溝通，中國心血管相關指南將高Hcy 血癥的診斷標準為Hcy 水平≥10 μmol/L 或15 μmol/L，但孕期血清Hcy正常值參考范圍為0.2～8.0 μmol /L，在年齡＜35 歲的妊娠婦女中，Hcy ＞7.2 μmol /L 是自然流產（SA）的危險因素［14-15］。對于高同型半胱氨酸血癥婦女，建議每日增補至少5 mg 葉酸，直至血液同型半胱氨酸水平降至正常后再考慮受孕，且持續每日增補5 mg 葉酸，直至妊娠滿3 個月。此外，葉酸在人體內必須代謝為5-甲基四氫葉酸才能被有效利用，而當葉酸代謝通路中關鍵酶的編碼基因MTHFR 和MTRR 等發生突變時，就會對葉酸代謝能力造成影響，該患者葉酸代謝能力基因提示中度風險型，葉酸代謝能力下降，需適當增加葉酸的補充量。藥師告知患者按時服用葉酸片，并多食用富含葉酸的食物，如綠葉蔬菜和新鮮水果，但由于西柚影響他克莫司的血藥濃度，建議避免食用。

3.4 抗凝藥物的選擇：孕產婦因其特殊的生理狀態，在妊娠期及產褥期發生深靜脈血栓的風險較非妊娠期顯著增加。同時，妊娠糖尿病、先兆子癇和胎膜早破妊娠等并發癥與凝血系統的變化有關，故定期監測患者D2 聚體水平及凝血狀態，對于防治妊娠并發癥具有提供一定參考價值［16-18］。患者定期反復監測凝血功能提示D2 聚體明顯升高，并有自身基礎疾病，如移植術后高血壓，胎兒發育異常、停止發育、流產、子癇、深靜脈血栓等并發癥的發生率較高，及時進行抗凝治療。妊娠期預防深靜脈血栓的藥物主要有低分子肝素、普通肝素等。該患者檢查抗磷脂綜合征陰性，無VTE 家族史，結合體重（57 kg），給予患者標準劑量的達肝素鈉（5 000 U ，1 次/ d）抗凝治療［18］。患者咨詢達肝素鈉對胎兒的安全性，藥師告知達肝素鈉不透過胎盤，且無致畸性證據，可在妊娠期使用，同時告知醫師復查時注意檢查患者肝腎功能、血小板計數等指標，避免不良反應的發生［19］。

3.5 高尿酸的控制：妊娠期中晚期由于胎兒通過羊水排泄尿酸增加，腎臟對尿酸清除力降低，可導致血清尿酸濃度緩慢增高。同時伴有高血壓、糖尿病等疾病患者中，血清尿酸濃度多高于正常水平，又與基礎疾病、飲食相互影響［20］。但妊娠期高尿酸血癥的治療起點與靶目標尚不明確，具有動態變化特點。臨床最常用的降尿酸藥物為別嘌醇、苯溴馬隆、非布司他，其中別嘌醇雖為妊娠C 級，但有文獻報道孕婦口服別嘌醇治療妊娠期高尿酸血癥，導致自然流產率等不良事件［21］。苯溴馬隆片說明書推薦尚未有人類臨床經驗及動物實驗結果存在差異，妊娠期間禁用。非布司他為妊娠D 級，可導致動物胎兒畸形不良反應，亦無人群的隨機對照研究，不建議將該種藥物用于妊娠期治療。該患者孕中期尿酸243 ～ 693 μmol/L 且并發高血壓，藥師與醫生溝通后，一致認為該患者的高尿酸暫不予藥物進行干預，建議調整生活方式，如低嘌呤飲食，避免大魚大肉，少吃臘腸臘肉、海鮮、動物內臟等高嘌呤食物，適當多飲水、促排尿。同時遵醫囑堅持服用降壓藥物，有效控制血壓，降低心腦血管疾病危險因素，避免影響尿酸的波動。

3.6 促胎肺成熟用藥的選擇：根據相關文獻表明［22-24］，推薦產前24～34 + 6周7 d內早產風險高者，35 ～36+6 周單胎妊娠擬7 日內引產或剖高產者予以糖皮質激素如倍他米松、地塞米松促胎肺成熟治療，考慮藥物經濟學，醫師選擇標準方案：地塞米松（6 mg，1 次/12 h）肌肉注射4 次。藥師認為該患者既往有地塞米松過敏史，表現為全身皮疹，需謹慎使用，而醫師認為患者地塞米松過敏史已多年，不能描述具體過敏情況，可能為使用其他藥物過敏使用地塞米松抗過敏誤認為地塞米松過敏，故仍選擇臨床常用的地塞米松促胎肺成熟治療，但為預防需緩慢注射。藥師告知患者注射后注意是否有皮疹，瘙癢等癥狀，若出現及時告知。注射一療程后，患者告知未出現皮疹、瘙癢等癥狀。

3.7 哺乳的問題：由于患者術后仍繼續口服硝苯地平控釋片降壓，他克莫司膠囊維持免疫治療，醫師咨詢藥師該患者是否可以進行哺乳。藥師告知醫師硝苯地平哺乳期用藥風險為L2，蛋白結合率92% ～98%，其被分泌到乳汁中，相對嬰兒劑量RID 值為2.3% ～ 3.4%，乳汁/血漿比值為1，提示母乳中藥物量很少，臨床意義不大，WHO 將其列入可哺乳藥物，但也需要長期進行觀察［25］。他克莫司哺乳期用藥風險為L3 級，蛋白結合率99%，RID 值約為0.1% ～ 0.53%，乳汁/血漿比值為0.54，嬰兒暴露量極少，臨床意義亦小，未發現與他克莫司治療相關的不良反應［26-27］。腎移植術后妊娠屬于高風險妊娠，早產及低體重兒發生率較高，母乳能為嬰兒提供所需營養及免疫物質，還能減少早產兒壞死性小腸結腸炎、呼吸系統等患病率，促進嬰兒的神經系統發育。目前建議有哺乳意愿的患者，不應限制其母乳喂養，但最好能對新生兒進行良好的監測，如有無嘔吐、腹瀉、失眠、面色蒼白等不適［28-29］。患者權衡利弊后愿意哺乳。

總之，由于腎移植術后需要長期服用免疫抑制劑維持免疫抑制狀態，加之如高血壓、糖尿病、高尿酸血癥等基礎疾病，增加妊娠并發癥的發生率。因此，建議若有生育意愿，且符合腎移植受者條件者，提前進行孕前風險評估，停用霉酚酸酯類藥物如嗎替麥考酚酯至少6 周，妊娠后務必規律復查。此外患者隨訪管理期間應進行醫-藥-護多學科、跨專業協作，全程精細化管理，增加腎移植術后妊娠的安全性，密切監測腎功變化，減少排斥反應風險。但妊娠對移植腎，免疫抑制劑對新生兒長期結局的影響，仍需進行進一步的研究。同時，臨床藥師通過參與患者治療管理實踐全過程，有效提升臨床辨證思維、循證思維，為提高個體化藥學服務水平奠定基礎。