1998－2023年中藥治療非酒精性脂肪性肝病研究文獻可視化分析

興安，薩仁高娃

內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010110

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指除由酒精和其他對肝臟有明確損害致病因素外引起的，以脂肪在肝細胞內過度沉積為主要病變特征的臨床病理綜合征[1]。近年NAFLD患病率逐年升高，目前已成為全球最常見的慢性肝病之一[2]。研究表明，NAFLD患病率從約25.3%（1990－2006年）上升至38.2%（2016－2019年），其中亞洲地區的患病率從27.37%上升至31.6%[3-4]。我國NAFLD患病率約為29%[5-6]。根據既往NAFLD危險因素數據對中國、法國、德國、意大利、日本、西班牙、英國和美國的NAFLD流行趨勢進行數學建模推算，預計2030年全球脂肪肝患病人數將增加30%，脂肪性肝炎增長15%～56%[7]。且越來越多NAFLD患者呈低齡化趨勢[8]。此外，有研究認為代謝性疾病促進了NAFLD和非酒精性脂肪肝炎（NASH）的進展，可增加肝纖維化及肝癌罹患風險[8-9]。NAFLD 除肝臟炎癥損傷外，還可導致2型糖尿病、心腦血管疾病、痛風等嚴重疾病發生[10]。

目前對NAFLD的治療，中西醫各有側重。西醫治療NAFLD效果顯著，但部分患者病情反復且存在一定不良反應。中醫治療注重整體調理，不良反應小。研究表明，山楂，茯苓，丹參，澤瀉，黃芪等常用于治療NAFLD[11]。本研究對中藥治療NAFLD研究進行文獻計量學分析，了解該領域研究現狀及熱點，為相關研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源及檢索策略

以中國知識資源總庫（CNKI）為文獻來源，進入高級檢索界面，以主題詞“中藥”和關鍵詞“非酒精性脂肪肝”進行模糊檢索，檢索時間范圍為1998年1月1日－2023年8月30日。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：研究涉及NAFLD的中文文獻，文獻類型為學術期刊、學位論文。

排除標準：會議論文、報紙、圖書、專利、標準、成果，重復文獻僅保留1篇；雖提及NAFLD，但研究主要內容為其他病證的文獻。

1.3 數據處理

將檢索得到的中文文獻以“Refwork”格式導出，以“download_**.txt”形式命名，導入CiteSpace.6.1.R6軟件，以軟件內置DataImport/Export功能進行格式轉化。

中醫藥高等院校二級院所統一至院校，如“山東中醫藥大學”“山東中醫藥大學第一臨床醫學院”統一為“山東中醫藥大學”等。

1.4 數據分析

采用Excel2020分析發文量趨勢并繪制折線圖。采用CiteSpace.6.1.R6軟件對作者、機構進行共現分析，對關鍵詞進行共現、聚類和突現分析。

參數設置：時間分區（time slicing）為1998年1月1日－2023年8月30日；時間節點（years per slice）為1年；選擇標準使用g-index K=25；主題詞來源（term source）全選；節點類型選擇Author（作者）、Institution（機構）、Keyword（關鍵詞），其余選項設為默認值。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢得到507條文獻，經篩選排除不相關內容及會議、新聞、報紙等，剔重后最終納入444篇中文文獻。

2.2 發文時間分布

對納入文獻發文趨勢進行分析，時間分布見圖1。2004－2007年發文量增長趨勢較為平緩，年發文量均少于10篇，相關研究均處于初級階段；2008－2014年發文量增長幅度相對較大，其中2014年年發文量達峰值（40篇），表明該階段中藥治療NAFLD研究成為熱點，研究者關注度較高；2015－2019年發文量整體上升，年發文量約30篇；2020年后發文量呈下降趨勢。總體而言，中藥治療NAFLD中文文獻年發文量整體呈先上升后下降趨勢，近年雖發文量略下降，但發文量尚可，提示研究熱度略降低但該領域仍有較大研究空間。

圖1 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻發文時間趨勢

2.3 核心作者

對納入文獻作者進行分析并繪制共現網絡，見圖2。該圖譜包含489個節點、443條連線。由圖可知，中藥治療NAFLD研究領域作者較多，但節點較為分散，作者之間的合作交流相對缺乏。形成以張一昕、韓雪、彭繼升、楊晉翔、曹立華等為代表的研究團隊，但規模相對較小，該領域尚未形成規模較大且穩定的研究團隊。其中張一昕、韓雪團隊近年研究主要關注基礎研究，如丹參-澤瀉的防治NAFLD模型的作用機制研究[12]、以及當歸芍藥散對NAFLD大鼠Keap1/Nrf2信號通路的調節作用[13]。

圖2 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻作者共現網絡

發文量≥4篇的核心作者見表1。發文較多的作者有張一昕（6篇）、其次是彭繼升（5篇）、韓雪（5篇）、楊晉翔（4篇）、李佳（4篇）、曹立華（4篇）等。

表1 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻主要作者（發文量≥3篇）

2.4 研究機構

對納入文獻研究機構進行可視化分析并繪制共現網絡，見圖3。該圖譜包含358個節點，179條連線。由圖可知，發文較多的機構主要為中醫藥高等院校及其附屬醫院，合作關系多存在于同地區、相關機構之間，跨地區、跨機構的合作較少。

圖3 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻機構共現網絡（發文量≥2篇）

發文量≥6篇的機構見表2。發文較多的有廣州中醫藥大學（19篇）、南京中醫藥大學（18篇）等。

表2 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻主要機構（發文量≥6篇）

2.5 關鍵詞

2.5.1 共現分析

關鍵詞是對研究論文主題與內容的高度概括，可一定程度反映該領域熱點。對納入文獻關鍵詞進行分析并繪制共現網絡，見圖4。該圖譜包括292個節點、471條連線。頻次≥10的關鍵詞有9個，高頻關鍵詞多為主題詞，見表3。

表3 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻高頻關鍵詞（頻次≥10）

圖4 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻關鍵詞共現網絡

結合圖表可以看出，中藥治療NAFLD的研究主要集中在脂肪肝、中藥、實驗研究方面。目前中藥治療NAFLD研究主要涉及中藥（“作用機制”“腸道菌群”“脂肪肝”等），復方中藥（“病因病機”“免疫組化”等），大鼠（“中藥治療”“脂肪肝”“糖尿病”等）等方面。

中心性是衡量節點在網絡中信息交流能力的重要指標，在關鍵詞共現中具有高中心性（≥0.1）的關鍵詞主要有脂肪肝（0.46）、中藥（0.33）、實驗研究（0.24）、大鼠（0.15）、中藥治療（0.12）、中醫藥（0.08）、復方中藥（0.10），說明中藥治療NAFLD領域研究中，臨床試驗、復方配伍規律，以及藥物作用機制相關的實驗是主要研究方向。

2.5.2 聚類分析

在關鍵詞共現分析基礎上，利用LLR算法提取關鍵詞標簽，進行關鍵詞聚類可視化展示，得到中藥治療NAFLD文獻關鍵詞聚類圖譜，見圖5。結果顯示，關鍵詞聚類圖譜共包括11個聚類標簽，聚類模塊值Q=0.696 7、平均輪廓值S=0.925 7。Q＞0.3，S＞0.5表明聚類結構顯著，聚類結果可信度較高[14]。從圖5可以看出，各聚類色塊之間交錯相疊，聯系較緊密。關鍵詞聚類信息見表4。

表4 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻關鍵詞聚類信息

圖5 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻關鍵詞聚類網絡

對11個聚類進行具體分析。聚類#0中藥療法，包含中藥療法、非酒精性、糖尿病、復方、脂肪肝等關鍵詞，主要圍繞中藥對脂肪肝治療的相關研究；聚類#1腸道菌群，包含治療機制、數據挖掘、中醫中藥、健脾祛濕等關鍵詞，主要探討基于中醫理論探討腸道菌群與“脾”的相關性，并從脾論治；聚類#2實驗研究，包含實驗研究、動物模型、發病機制等關鍵詞，主要進行動物實驗研究發病機制的深入研究；聚類#3大鼠，包含中藥治療、大鼠、文獻綜述等關鍵詞，主要進行中藥治療NAFLD藥理實驗等研究；聚類#4數據挖掘，包含中藥、中醫中藥、用藥經驗、中成藥等關鍵詞，主要探索中藥治療NAFLD的中藥和其用量相關研究；聚類#5中醫藥，包含治療、脂代謝、信號通路等關鍵詞，主要集中中藥治療非酒精性脂肪肝的脂代謝，信號通路等機制研究；聚類#6生活質量，包含血脂、護肝片、肝功能、沙棘等關鍵詞，主要進行中藥治療NAFLD的療效研究；聚類#7臨床研究包含腎陰虛證、內毒素、中草藥、機制探討等關鍵詞，主要研究中藥治療非酒精性脂肪肝的臨床研究和機制研究；聚類#8中藥復方，包含病歷模型、病癥結合、對照觀察等關鍵詞、主要研究中藥之間的對比觀察；聚類#9小檗堿，包含姜黃、大黃、姜黃素等關鍵詞，主要集中在小檗堿對治療NAFLD 的作用；聚類#10 肝郁脾虛，包含NAFLD中醫藥防治等關鍵詞，主要集中在中醫藥對治療NAFLD的預防，防治等研究。

2.5.3 突現分析

關鍵詞突現指關鍵詞在較短時間內出現頻次顯著增加，通過突現分析可較清楚了解某時間段內的研究熱點，判斷研究發展方向。對納入文獻關鍵詞進行突現分析，見圖6。圖中的“Begin”表示關鍵詞突變起始時間，“End”表示突變結束時間，“Strength”表示關鍵詞突變的強度，突變強度和關鍵詞的影響力成正比[15]。

圖6 1998－2023年中藥治療NAFLD研究文獻突現關鍵詞

由圖可知，1998－2000年，關鍵詞“免疫組化”“復方中藥”突現，表明中藥治療NAFLD的早期研究主要關注基礎方藥；從2005年開始，關鍵詞“中草藥”突現，提示治療方藥主要為植物藥；2010－2017年，關鍵詞“脂肝方”“消脂方”“自擬中藥”等突現，說明此階段研究關注中藥復方對NAFLD 的臨床療效；2016之后，關鍵詞“分子機制”“信號通路”“作用機制”“脂脂代謝”“腸道菌群”“分子對接”等突現，可知近年該領域研究熱點從臨床應用逐漸轉為中藥作用機制方面。

3 討論

3.1 研究現狀

納入文獻發文趨勢分析表明，發文量整體呈先上升后下降趨勢，近年發文量略下降。該領域研究主要依托各大中醫藥院校及其附屬醫院，高產作者發文量偏少，相關研究機構及作者之間的合作欠深入，領域尚未形成規模較大、合作較密切且研究延續性較好的團隊。相關研究者及機構宜重視學科交叉，加強合作交流。

3.2 研究熱點

目前對于中藥治療NAFLD的研究主要集在保肝的整體性上，機制研究主要關注抗氧化應激、脂質代謝調節、抗炎、抗纖維化和腸道菌群調節等方面。

對于NAFLD的中藥療法主要為涉及中藥、復方、中成藥的內治法。孫國際等[16]研究發現，甘正復方具有顯著的降低血脂，減輕肝臟脂肪變性和抗炎作用，其作用機制可能與調節血清膽固醇和肝臟三酰甘油代謝、抗脂質過氧化有關。胡克章等[17]研究發現，水芹總酚酸可降低高糖高脂肪飲食誘導的NAFLD大鼠血液和肝臟三酰甘油含量，其作用機制可能與水芹總酚酸的抗氧化作用、減輕脂質過氧化引起的肝臟損傷、降低肝臟脂肪沉積有關。目前臨床多采用藥物與運動相結合的方法干預NAFLD，可調節血脂、增強骨骼肌，避免脂質代謝紊亂的發生，達到較好治療效果[18-20]。

從中藥治療NAFLD的關鍵詞知識圖譜可以看出，近年該領域主要關注中藥療效，并探討其作用機制。王靜等[21]研究發現，當歸芍藥散可顯著增加NAFLD模型大鼠肝臟沉默信息調節因子1表達、抑制肝臟核因子（NF）-κB蛋白表達，從而發揮治療作用。NF-κB在炎癥因子瀑布級聯反應中起重要的調節作用。過多脂質無法代謝、沉積于肝臟，可激活NF-κB通路，上調炎癥介質的轉錄水平，導致其大量釋放，同時上調Nod樣受體蛋白3（NLRP3）轉錄水平，促進NLRP3炎癥小體組裝，激活胱天蛋白酶（caspase）-1，誘導促炎細胞因子白細胞介素（IL）-1β和IL-18分泌，進一步擴大炎癥反應，導致肝臟向纖維化發展[22-23]。李斯等[24]研究發現，二黃祛脂顆粒可明顯改善小鼠血清生化指標、肝臟組織病變和脂質沉積，明顯降低血清1L-1B、IL-6、IL-18及腫瘤壞死因子-α含量，明顯下調IKKB、NF-κB p65、NLRP3、ASC、cleaved-caspase-1 蛋白表達，上調IkBa蛋白表達，其機制為通過調節NF-κB/NLRP3通路，減輕肝臟炎癥，對NAFLD具有良好的治療效果。

3.3 研究局限性

采用可視化軟件分析可直觀地展現領域內研究內容及熱點，預測研究趨勢，但本研究存在一定的局限性：僅分析CNKI收錄的文獻，存在數據分析來源不夠全面的情況，可能無法準確反映該領域全貌，今后將進一步研究完善，從而為相關研究提供更客觀的數據參考。

4 結語

本研究基于文獻計量學方法，采用可視化分析軟件Citespace 對CNKI 收錄的中藥治療NAFLD 的相關文獻進行分析，較直觀地展現了近年該領域研究熱點及發展趨勢。可以看出，中藥治療NAFLD研究處于蓬勃發展時期，雖近年熱度稍減，但關注度尚可。該領域研究機構之間深入合作交流較少，且相關作用機制研究尚不完善，仍有較大發展空間。建議加強國內外研究機構間的合作交流，發揮各機構學術優勢，注重學科交叉與科學創新；對比分析各藥物的作用機制及特點，為制定科學客觀的診療標準、規范、指南提供數據支撐，從而提高中醫治療NAFLD的臨床診療水平。