中藥調節腸道微生物群治療痛風研究進展

翟義 ，佟穎

1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040

痛風是由嘌呤代謝障礙、血尿酸水平過高導致單鈉尿酸鹽結晶沉積于關節和非關節結構引起的代謝性炎癥性疾病[1]，分為高尿酸血癥、尿酸鈉晶體沉積、尿酸鈉晶體沉積急性炎癥反應、晚期痛風4個階段[2]。調查數據顯示，中國成人痛風加權患病率為3.2%，隨年齡增長呈上升趨勢[3]。國內外治療痛風主要以抗炎藥物及降尿酸鹽為主，能有效減輕關節炎癥、疼痛，降低尿酸，但長期使用易引發不良反應，如胃腸道反應、腎功能不全、別嘌呤醇超敏反應綜合征伴嗜酸性粒細胞增多、藥疹及心血管風險等[4]。

隨著多組學技術的發展，腸道微生物群（gut microbiota，GM）與痛風相關性研究不斷增加，干預GM或將成為治療痛風新靶標。中藥富有多糖、多酚、生物堿、萜類等藥效活性成分[5]，能有效改善痛風病情，減少不良反應[6]。多項研究表明，中藥在控制不良反應[7]、改善關節癥狀[8]、降低復發率[9]等方面均優于西藥，可廣泛用于痛風的預防和治療。本文對中藥調控GM改善痛風癥狀相關研究進行綜述，以期為臨床治療痛風提供參考。

1 腸道微生物群引發痛風的作用機制

GM是由細菌、真菌、病毒組成的復雜群落。細菌以擬桿菌門和厚壁菌門為主，其次為變形菌門、梭桿菌門、軟壁菌門、放線菌門、疣微菌門[10]，根據作用機制不同可分為生理性菌群、機會致病菌和過路菌。研究表明，GM主要通過影響嘌呤及尿酸代謝，誘導炎癥反應介導痛風[11]。

1.1 腸道微生物群改變

GM改變與痛風尿酸鹽、嘌呤降解及炎癥發生密切相關。Chu等[12]使用宏基因組分析發現，與健康人相比，痛風患者糞便中普雷沃菌屬、梭桿菌屬和擬桿菌屬相對豐度增加，而腸桿菌科細菌和產丁酸鹽菌種相對豐度降低；Guo等[13]觀察35例痛風患者糞便，發現其中擬桿菌、木糖降解擬桿菌富集，糞大腸桿菌、產丁酸梭菌及假小鏈雙歧桿菌減少。一項結合微生物組及代謝組的研究顯示，痛風患者腸道擬桿菌、卟啉單胞菌科、紅球菌、丹毒梭菌等條件致病菌增加，乙酸鹽、琥珀酸鹽等代謝物含量也發生了改變[14]。

1.2 影響尿酸與嘌呤代謝

GM通過影響尿酸及嘌呤代謝參與痛風發生發展。尿酸是人類嘌呤代謝終產物，人體內嘌呤核苷酸水解為次黃嘌呤和鳥嘌呤，次黃嘌呤經黃嘌呤氧化酶（XOD）催化形成黃嘌呤，鳥嘌呤脫氨形成黃嘌呤，隨后氧化形成尿酸[15]。正常人體每天產生約700 mg尿酸，其中2/3由腎臟排出，1/3經腸道排出[16]。腸上皮細胞尿酸轉運體負責將尿酸從血液轉運至腸腔，被腸道菌群分解或直接排出體外[17]。

研究表明，GM能夠分解尿酸，Lim等[18]研究發現，擬桿菌屬腸型1中富集5-羥基異尿酸水解酶，可將尿酸分解為尿囊素。痛風患者腸桿菌科相對豐度降低，可導致尿酸降解功能障礙、尿酸蓄積[12]。糞球菌可通過產生短鏈脂肪酸促進尿酸排泄，而高尿酸血癥患者糞球菌屬相對豐度降低，影響血清尿酸代謝，導致尿酸升高[19]。Yamada等[20]研究發現，加氏乳桿菌PA-3細胞外嘌呤酶活性較高，可將核苷轉化為嘌呤堿基，減少腸道嘌呤吸收。Yu等[21]研究發現，高尿酸血癥模型大鼠乳酸桿菌屬、鏈球菌屬等豐度減少，使嘌呤吸收和尿酸分解效率降低；變形桿菌屬豐度增加，加速將嘌呤轉化為尿酸。

1.3 誘發炎癥反應

GM代謝產物脂多糖（LPS）增加和SCFAs產生減少可導致痛風發作。研究表明，痛風急性發作時，單鈉尿酸鹽結晶激活巨噬細胞和單核細胞NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3 炎癥小體，釋放白細胞介素（IL）-1β，引起急性炎癥反應[1]。SCFAs 主要由乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽組成，是膳食纖維在腸道細菌厭氧發酵過程中的代謝產物，具有維持腸道穩態、控制炎癥、增強屏障等功能[22]。Park等[23]研究發現，與急性狀態相比，20名痛風患者在恢復過程中SCFAs產生屬增加、乙酸鹽水平升高、炎癥相關屬減少。Vieira等[24]予痛風小鼠乙酸鹽，發現其可誘導中性粒細胞凋亡，從而抑制單鈉尿酸鹽晶體的炎癥反應，改善痛風小鼠急性炎癥。丁酸鹽可通過抑制Ⅰ類組蛋白去乙酰化酶降低單鈉尿酸鹽誘導的炎癥因子水平，發揮抗炎作用[25]。

LPS是革蘭陰性菌細胞壁的主要成分，GM改變使腸道通透性增加，LPS通過腸道進入循環系統引發炎癥反應[26]。研究發現，痛風幼鵝血清LPS水平顯著高于健康幼鵝，且與變形菌門豐度呈正相關，說明菌群失調導致腸源性內毒素進入血液循環[27]。該研究還發現痛風幼鵝腸道和腎臟同時存在炎癥紊亂，表明LPS/TLR4/MyD88炎癥信號通路被激活，導致腸道和腎臟發生炎癥反應。

2 中藥與腸道微生物群互相調節

中藥經口服進入腸道，通過與GM直接接觸發生化學反應調節腸道菌群紊亂，維持腸道菌群平衡[28]。如桑黃乙醇提取物可增加乳酸桿菌有益菌豐度[29]、姜黃素可抑制志賀埃希氏菌和擬桿菌過度生長[30]。

此外，GM也可將中藥化學成分轉化為具有不同生物利用度和生物活性或毒性的代謝產物[31]。中藥提取物中存在極性化合物，其親脂性差、生物利用度低，GM可對其進行轉化，如氧化、還原、重排等，使其變成較小極性或親脂性更高的分子，提高藥物成分生物利用度[31]。中藥及其湯劑富含糖苷類化合物（如三萜苷和黃酮苷），因氫鍵數多、極性表面積大和分子柔順性弱，導致腸滲透性差，限制糖苷類吸收[32]，GM可通過催化去糖基化產生次生糖苷和/或苷元，增加腸道對藥物有效成分吸收[33]，也可通過乙酰化和酯化將具有毒性的烏頭堿（一種二脂雙萜生物堿）代謝為苯甲酰烏頭堿和酯烏頭堿，以減輕毒性[34]。

3 中藥調節腸道微生物群治療痛風

中藥通過改善腸道菌群組成、調節炎癥因子、增加SCFA、減少LPS 恢復腸屏障功能，維持GM 多樣性，降低尿酸，控制炎癥，治療痛風。

3.1 改善腸道微生物群結構

研究表明，單味中藥、中藥成分或中藥復方均可調控GM組成。孟博文等[35]發現，健脾泄濁法通過增加乳酸桿菌及雙歧桿菌數量、減少擬桿菌數量改善腸道微生態失衡；Lin等[36]發現，予痛風性關節炎小鼠四妙湯可使幽門螺桿菌屬、普雷沃氏菌屬豐度降低，阿克曼西亞屬和厭氧菌屬豐度增加；Wang等[37]發現，改良白虎湯能調節急性痛風性關節炎大鼠乳酸桿菌、瘤胃球菌科、普雷沃氏菌豐度；賈二濤等[38]發現，痛風患者經慈苓化濁顆粒治療后，瘤胃球菌屬富集。Gao等[39]研究發現，中藥復方CoTOL可降低接種XOD糞鏈球菌的肥胖高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平、增加阿克曼菌豐度、降低擬桿菌及普雷沃菌屬豐度。

此外，中藥對腸道有害菌或條件致病菌具有抑制作用。如四妙湯能抑制痛風性關節炎小鼠克雷伯菌、普雷沃氏菌、志賀氏菌和腸球菌等致病菌生長[40]；H方案和T方案中藥湯劑均可抑制致病菌的繁殖，幫助患者恢復腸道水平[41]。

3.2 保護腸黏膜屏障

腸黏膜屏障包括腸道黏膜上皮、腸道菌群、黏液等，由機械屏障、化學屏障、生物屏障和免疫屏障組成，具有防止腸腔內有害物質和病原體進入血液循環，維持機體內環境穩態的功能[42]。痛風發作時，腸黏膜屏障作用降低、腸道通透性增加致使細菌和內毒素易位，出現炎癥反應，加重痛風癥狀。腸黏膜上皮和細胞間緊密連接構成的機械屏障是腸黏膜屏障中最重要部分，腸道緊密連接蛋白（ZO）-1和閉鎖蛋白是重要的緊密連接蛋白，有助于維持腸黏膜完整性，維持腸黏膜屏障功能[30]。研究發現，在尿酸氧化酶基因敲除小鼠中，ZO-1和閉鎖蛋白表達顯著下降，二胺氧化酶、血清D-乳酸、內毒素水平升高，表明腸道屏障受損，腸道通透性增強，同時，其血清及腸道腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6升高，表明腸屏障受損可能與尿酸誘導的炎癥有關[43]。

王雨等[44]發現，維藥菊苣提取物喂養高尿酸血癥大鼠能改善其腸道菌群結構，降低血清LPS水平、腸道β-防御素1水平，促進腸道分泌型免疫球蛋白A 分泌，減少致病菌，增加有益菌，綜合調節腸黏膜屏障，維護腸道內穩態。

祛濁通痹湯是治療痛風經驗方，由土茯苓、綿萆薢、姜黃、玉米須、薏苡仁、豨薟草、姜黃、桑寄生、延胡索、佛手等組成，可通過增加ZO-1、閉鎖蛋白等緊密連接相關蛋白表達，增強腸道屏障功能，抑制腸道炎癥，改善腸道尿酸排泄，從而改善痛風癥狀[45]。Song等[46]將祛濁通痹湯治療小鼠GM移植到尿酸酶敲除小鼠腸道內，表現出相同的治療作用。

研究發現，鐵皮石斛六方（鐵皮石斛、黃柏、蒼術、牛膝、薏苡仁）可通過抑制LPS/TLR4/NF-κB信號通路，減少IL-6、IL-8和TNF-α分泌，改善腎臟炎癥，其作用可能與維持腸黏膜屏障功能有關，腸道菌群失衡導致腸黏膜屏障受損，進而增加LPS吸收，激活TLR4/NF-κB信號通路，誘發腎臟炎癥反應[47]。石斛超微粉可以保護腸黏膜屏障[48]。姜黃素可增加ZO-1、閉鎖蛋白和claudin-1表達水平，保持腸道屏障功能完整性，防止LPS易位，減少炎癥[49]。

3.3 調節腸道微生物群代謝產物

研究表明，改良白虎湯可增加痛風性關節炎大鼠普雷沃菌科豐度，增加SCFAs合成[37]；祛濁通痹湯可促進產SCFAs細菌及丁酸的產生，恢復腸道屏障功能，抑制腸道炎癥因子產生[45]。

石斛超微粉也可減少進入體循環LPS含量[48]。姜黃素可以減少LPS循環水平，防止腸道細菌易位，增強腸道屏障，降低炎癥反應[30]。

4 結語

痛風表現為嘌呤代謝紊亂、尿酸堆積及關節炎癥反應，這與GM組成及其代謝產物失調有關，痛風患者GM中有益菌減少、致病菌增多，中藥治療可改善痛風中腸道菌群失調現象，增加有益菌、抑制致病菌，有效防治痛風。此外，中藥也可通過保護腸黏膜屏障、調節GM代謝產物減輕炎癥，達到防治痛風目的，但其作用機制有待進一步研究。