基于數(shù)據(jù)挖掘探討喻閩鳳治療兒童抽動(dòng)障礙用藥規(guī)律

鄧琳蓉 ，喻閩鳳 ，傅瑤 ，徐東亞

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518000；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033

抽動(dòng)障礙（tic disorders，TD）是起病于兒童時(shí)期，以抽動(dòng)為主要癥狀的一種神經(jīng)精神障礙性疾病，臨床以不自主、反復(fù)、突發(fā)、快速、無(wú)節(jié)律性的一個(gè)或多個(gè)部位的運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和/或發(fā)聲抽動(dòng)為主要特征[1]，好發(fā)年齡為5～10歲[2]，男女比例3～5:1[3]。TD的癥狀可隨年齡增長(zhǎng)和腦部發(fā)育逐漸完善而減輕或緩解，但也有部分患兒的抽動(dòng)癥狀可遷延至成年或終生，嚴(yán)重影響患兒的學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量。輕度TD治療以心理疏導(dǎo)為主，中重度TD以藥物治療與心理治療并重，西藥首選多巴胺受體阻滯劑、α受體激動(dòng)劑等，一線藥物有硫必利、舒必利、阿立哌唑、可樂(lè)定等。西藥雖能改善抽動(dòng)癥狀，但存在不良反應(yīng)，如頭暈、乏力、嗜睡、胃腸道反應(yīng)等[3]。中醫(yī)古籍中雖無(wú)“抽動(dòng)障礙”病名，但TD癥狀與“抽搐”“瘛疭”“筋惕肉瞤”癥狀相似。

喻閩鳳教授是江西省名中醫(yī)，師承龍砂醫(yī)學(xué)流派傳承人顧植山教授，從事兒科臨床30余年，對(duì)兒童TD診治有獨(dú)到見(jiàn)解。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法分析其治療TD的組方規(guī)律，為臨床治療TD提供思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集與篩選

收集2018年1月1日－2021年12月31日喻閩鳳教授于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院兒科門診治療兒童TD病例，選取有效首診處方為研究對(duì)象。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《兒童抽動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)（2017實(shí)用版）》[3]TD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病歷資料信息收集完整，如登記號(hào)、姓名、性別、年齡、就診日期、中藥處方（包括藥物名稱、藥物劑量）；③以有效首診處方為基礎(chǔ)加減持續(xù)門診治療2個(gè)月以上，停藥1個(gè)月后隨訪，抽動(dòng)頻率減少或癥狀改善。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①治療過(guò)程中合并其他疾病而使治療中斷者，如感冒、腹瀉等；②治療中包含西藥、中成藥、針灸等其他療法；③病史記錄信息不完整。

1.4 數(shù)據(jù)處理

經(jīng)2名研究者篩選、確認(rèn)病歷，雙人雙機(jī)獨(dú)立將患者信息、處方等數(shù)據(jù)錄入Excel2016，專人審核，確保數(shù)據(jù)的完整性與準(zhǔn)確性。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)2.3.5表格模板，建立TD數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范

參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[4]、《中藥學(xué)》[5]規(guī)范中藥名稱及性味歸經(jīng)，如“山茱萸”規(guī)范為“山萸肉”，“黑順片”規(guī)范為“附子”，炮制方法對(duì)藥效影響較大者分別錄入，如“生地黃”和“熟地黃”。

1.6 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺(tái)2.3.5“數(shù)據(jù)挖掘”模塊，將中藥處方導(dǎo)入“分析池”，對(duì)中藥頻次、性味歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)。設(shè)置支持度≥0.3、置信度≥0.9、提升度≥1，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。采用歐式距離，以最長(zhǎng)距離法對(duì)使用頻次前20位的中藥進(jìn)行聚類分析。設(shè)置邊權(quán)重為2 500，對(duì)使用頻次前20位的中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

共納入喻閩鳳教授門診處方142首，涉及中藥139味，總頻次為2 102。使用頻次前10位中藥分別為天麻、白芍、大棗、法半夏、炙甘草、玄參、太子參、茯苓、杜仲、牛膝，使用頻次前20位中藥見(jiàn)表1。

表1 142首喻閩鳳教授治療TD處方藥物（前20位）

2.2 性味歸經(jīng)分析

139味中藥藥性以溫、平為多，藥味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)為主，見(jiàn)表2～表4。

表2 142首喻閩鳳教授治療TD處方中藥藥性分布

表3 142首喻閩鳳教授治療TD處方中藥藥味分布

表4 142首喻閩鳳教授治療TD處方中藥歸經(jīng)分布

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)139味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，炙甘草頻次為72，甘草頻次為46，為觀察其他中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則，故剔除炙甘草與甘草。設(shè)置支持度≥0.3、置信度≥0.9、提升度≥1，獲得支持度較高的組合為白薇-玄參、枸杞子-菟絲子，見(jiàn)表5。

表5 142首喻閩鳳教授治療TD處方中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度≥0.3、置信度≥0.9、提升度≥1）

2.4 聚類分析

聚類分析以距離≥8進(jìn)行分組，得到3個(gè)處方組合，組1：法半夏、茯苓、太子參、黃芩、柴胡；組2：生姜、炙甘草、玄參、桑白皮、當(dāng)歸、白薇、旋覆花；組3：白芍、天麻、大棗、牛膝、木瓜、杜仲、菟絲子，見(jiàn)圖1。

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到1個(gè)核心組方，包括天麻、白芍、大棗、炙甘草、玄參、木瓜、杜仲、白薇、牛膝、桑白皮、當(dāng)歸，見(jiàn)圖2。

圖2 142首喻閩鳳教授治療TD處方中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

3 討論

本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘分析喻閩鳳教授治療兒童TD的組方規(guī)律。中藥性味分析結(jié)果顯示，所用中藥以甘、苦、辛、酸為主。根據(jù)五臟的生理特性和病理特點(diǎn)，可從藥物五味出發(fā)確定治療法則?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論篇》云：“肝苦急，急食甘以緩之……脾苦濕，急食苦以燥之……肝欲散，急食辛以散之，用辛補(bǔ)之，酸瀉之……脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補(bǔ)之?！备饰端幉粌H能緩中補(bǔ)脾，又可緩肝氣之急，苦以瀉濕符合脾喜燥惡濕之特性，肝喜條達(dá)而惡抑郁，辛者散之，酸者斂之，散斂相合，則肝氣可平，又不抑制小兒肝木少陽(yáng)生長(zhǎng)之氣。因此，喻閩鳳教授臨證處方常用甘平之太子參以健脾益氣，甘淡之茯苓以健脾滲濕、補(bǔ)益脾土，甘平之天麻平肝息風(fēng)，又用白芍酸以養(yǎng)肝之陰、柔肝緩急，共達(dá)平抑肝陽(yáng)、息風(fēng)止動(dòng)之效。

中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)顯示，所用中藥主要?dú)w肝經(jīng)、脾經(jīng)，涉及肺經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)等，體現(xiàn)了喻閩鳳教授從脾虛肝旺出發(fā)，綜合考慮五臟的五行屬性及其生克規(guī)律辨治兒童TD。TD臨床表現(xiàn)以“動(dòng)”為主要特征，包括肌肉抽動(dòng)和/或發(fā)聲抽動(dòng)?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》云：“風(fēng)勝則動(dòng)?！蓖醣ⅲ骸帮L(fēng)勝則庶物皆搖，故為動(dòng)?！惫仕闹漠惓?dòng)搖、肌肉的不自主跳動(dòng)、目睛頻繁轉(zhuǎn)動(dòng)等皆可歸屬于風(fēng)，風(fēng)邪是兒童TD發(fā)生的病理因素之一。風(fēng)氣通于肝，故諸風(fēng)病變皆屬于肝木也。初生小兒，如木之芽，其氣方盛，“肝常有余”為小兒的“本臟之氣”，又肝為體陰用陽(yáng)之臟，小兒為稚陰之體，真陰不足，外風(fēng)侵襲易致肝之陰陽(yáng)失調(diào)而出現(xiàn)肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)之證。此外，痰邪也與兒童TD的發(fā)生密切相關(guān)，痰借風(fēng)勢(shì)而流竄全身，滯于經(jīng)絡(luò)，運(yùn)動(dòng)不利則表現(xiàn)為不自主抽動(dòng)，壅于咽喉則表現(xiàn)為喉中“吭吭”痰聲等。《名醫(yī)雜著》指出“小兒驚搐之證，必有痰”。小兒本就脾胃薄弱，又受有余之肝木所克，致運(yùn)化無(wú)力聚水飲而成痰。若因脾土虛弱不制肝木而生內(nèi)風(fēng)表現(xiàn)為聳肩、搖腹者，稱為慢驚風(fēng)，如錢乙所述“小兒脾氣虛困，泄瀉瘦弱，冷疳洞痢，及因吐瀉，或久病后成慢驚，身冷瘈疭”。喻閩鳳教授認(rèn)為治療兒童TD應(yīng)抓住脾虛肝旺的關(guān)鍵病機(jī)。又因小兒肺常不足，肺氣虛則衛(wèi)外無(wú)力，風(fēng)邪乘虛而入，引動(dòng)內(nèi)風(fēng)，導(dǎo)致抽動(dòng)癥狀發(fā)生或加重。小兒腎常不足，腎屬水，腎虛則水不涵木可致風(fēng)動(dòng)。心主血脈，藏神主驚，小兒心常有余，心神失調(diào)，無(wú)以統(tǒng)帥筋脈肌肉皮骨則出現(xiàn)異常動(dòng)作和異常發(fā)聲。中醫(yī)認(rèn)為人體是一個(gè)有機(jī)的整體，五臟在生理上相互資生、相互制約，在病理上相互影響、相互傳變，喻閩鳳教授常根據(jù)五臟的生克乘侮規(guī)律指導(dǎo)兒童TD的治療和用藥。

通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出喻閩鳳教授治療TD常用藥對(duì)，其中支持度和置信度最高的為白薇-玄參，支持度和共現(xiàn)度最高的為杜仲-天麻?！侗静菡x》記載：“凡苦寒之藥多偏于燥，惟白薇則雖亦屬寒而不傷陰液精血。”《雷公炮制藥性解》記載：“玄參氣輕清而苦，故能入心肺，以清上焦之火；體重濁而咸，故能入腎部，以滋少陰之火。”肝內(nèi)寄相火，肝陰不足則相火失制，火性炎上，故兒童TD癥狀多以頭面上部癥狀為主。白薇與玄參相伍既能清上浮之熱以治標(biāo)，又能滋下焦之陰以治本，清熱而不傷陰。杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，天麻息風(fēng)止痙、平抑肝陽(yáng)，二者相伍，天麻之味甘質(zhì)潤(rùn)能制杜仲之溫燥，共達(dá)補(bǔ)腎平肝之效，從根本上平復(fù)TD患兒肝旺之病理特征。

對(duì)前20位中藥進(jìn)行聚類分析，得到3個(gè)處方組合，其中組1為小柴胡湯加減。TD為神經(jīng)精神疾病，可因緊張、焦慮、生氣、興奮等加重，中醫(yī)認(rèn)為其多因肝失條達(dá)，膽失疏泄所致，小柴胡湯中柴胡能疏肝解郁、和解少陽(yáng)，黃芩能清解郁熱，太子參能益氣養(yǎng)陰，契合小兒稚陰稚陽(yáng)的生理特征，法半夏能下氣以降上逆之肝氣，加入茯苓能健運(yùn)脾土。諸藥合用共達(dá)疏利肝膽氣機(jī)、和解少陽(yáng)之功[6]。組2為正陽(yáng)湯化裁，其出自《三因極一病證方論》，為治療子午之歲，少陰君火司天，陽(yáng)明燥金在泉之主方。當(dāng)司天之氣為少陰君火，火克肺金，又在泉之氣為陽(yáng)明燥金，外邪易傷及肺臟。正陽(yáng)湯中玄參、白薇苦寒清熱降火，旋覆花降氣消痰，白芍養(yǎng)陰柔肝，桑白皮甘寒潤(rùn)肺，當(dāng)歸補(bǔ)肝血，生姜、大棗、甘草調(diào)和中焦。諸藥合用共行清肺瀉火、調(diào)中補(bǔ)脾之效。兒童TD可因外感而復(fù)發(fā)或加重，系外風(fēng)入內(nèi)引動(dòng)內(nèi)風(fēng)所致，肺為嬌臟，易受外邪，外邪入里易化肺熱，且木火也可刑金，肺熱上犯咽喉，可致咽干咽癢等癥，故部分患兒表現(xiàn)為聳鼻、干咳、清嗓子等癥狀[7]。肝氣升，肺氣降，則一身氣機(jī)暢達(dá)，肝亢可致“左升太過(guò)，右降不及”，木火刑金，肺金受灼，可致肺熱氣逆[8]。因此，用正陽(yáng)湯治療兒童TD，肺金之熱能清，肝木之風(fēng)可平，且又能固護(hù)中焦脾胃。組3為牛膝木瓜湯加減，其為陳無(wú)擇所創(chuàng)運(yùn)氣方，方中牛膝、木瓜、白芍酸苦可補(bǔ)肝血虛，天麻平肝息風(fēng)，枸杞子、菟絲子、杜仲補(bǔ)腎精以滋水涵木，甘草、大棗、生姜調(diào)和中焦以助氣血生化，實(shí)能補(bǔ)肝腎、降肝逆、助肝升，以恢復(fù)肝氣條達(dá)之性及人體氣機(jī)的舒展升發(fā)[9]?！缎核幾C直訣·肝有風(fēng)甚》云：“凡病或新或久，皆引肝風(fēng)，風(fēng)動(dòng)而上于頭目，目屬肝，風(fēng)入于目，上下左右如風(fēng)吹，不輕不重，兒不能任，故目連扎也。”兒童TD若由肝虛動(dòng)風(fēng)引起，可用牛膝木瓜湯治之。

通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到核心組方為正陽(yáng)湯、牛膝木瓜湯加減。兩方病機(jī)皆為肺金太過(guò)、金克木、肝木受邪，正陽(yáng)湯從肺出發(fā)以清肺平肝，牛膝木瓜湯從治肝出發(fā)以補(bǔ)肝息風(fēng)，二者合用，金木同調(diào)以恢復(fù)五臟制化平衡，則諸癥可平。臨床應(yīng)用中，喻閩鳳教授常配伍鉤藤、蒺藜、僵蠶，入肝經(jīng)、肺經(jīng)，既能宣肺祛外風(fēng)，又能平肝息內(nèi)風(fēng)。若患兒有脾氣急躁、易怒、焦慮緊張等表現(xiàn)，可配伍青皮、枳殼、木蝴蝶、川芎以行氣疏肝；若患兒有不思飲食、納食欠佳、面黃肌瘦等表現(xiàn)，可配伍白術(shù)、山藥、雞內(nèi)金以健脾益胃；若患兒有睡眠不安、多動(dòng)、情緒不寧等表現(xiàn)，可配伍遠(yuǎn)志、石菖蒲、龍骨、牡蠣、酸棗仁以安神定志。

綜上所述，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘?qū)τ鏖}鳳教授治療兒童TD組方規(guī)律進(jìn)行分析，因兒童TD癥狀發(fā)作時(shí)以風(fēng)動(dòng)為主要表現(xiàn)，故主從肝論治，方用小柴胡湯以疏利肝氣，牛膝木瓜湯以清肺泄熱，正陽(yáng)湯以養(yǎng)肝息風(fēng)。揭示了喻閩鳳教授治療兒童TD謹(jǐn)守脾虛肝旺的基本病機(jī)。本研究在一定程度上反映喻閩鳳教授治療兒童TD的診療思路，可為本病的治療提供借鑒。但病例數(shù)量有限、數(shù)據(jù)挖掘方法有局限性，未對(duì)四診及證型進(jìn)行分析，今后可擴(kuò)大研究范圍，增加證候、舌脈等內(nèi)容，并加強(qiáng)對(duì)用藥規(guī)律的驗(yàn)證。