基于“腎腦相關(guān)”理論探討阿爾茨海默病中西醫(yī)治療策略的一致性*

韓俊莉,劉 寧,青獻(xiàn)春

(1.山西省中醫(yī)院,山西 太原 030012; 2.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山西 太原030024;3.山西中醫(yī)藥大學(xué),山西 晉中 030619)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已有阿爾茨海默病“腎腦相關(guān)”理論的相關(guān)記載。西醫(yī)學(xué)對(duì)阿爾茨海默病診療策略的相關(guān)研究[1]表明,其診療策略已由單系統(tǒng)向多系統(tǒng)轉(zhuǎn)變,也認(rèn)識(shí)到疾病是人體整體機(jī)能失調(diào)導(dǎo)致的病理結(jié)果。中西醫(yī)學(xué)體系的形成背景不同,對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)識(shí)也不同。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,西醫(yī)學(xué)開始了多途徑-多學(xué)科-多系統(tǒng)交叉的研究路徑,將具有腎腦保護(hù)作用的降壓藥物血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑用于中樞神經(jīng)退行性病變阿爾茨海默病的防治,與中醫(yī)學(xué)整體觀念下的異病同治理論契合。筆者以血管緊張素Ⅱ及其受體拮抗劑作為切入點(diǎn),基于腎腦相關(guān)理論,探究血管緊張素Ⅱ及其受體拮抗劑的腎腦作用靶點(diǎn)、治療阿爾茨海默病的理論依據(jù)及中醫(yī)學(xué)對(duì)腎腦的研究成果,為中西醫(yī)基于“腎腦相關(guān)”理論防治阿爾茨海默病的研究策略一致性尋找依據(jù)和學(xué)術(shù)契合。

1 西醫(yī)學(xué)對(duì)血管緊張素Ⅱ與心腦腎的認(rèn)識(shí)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是腎臟產(chǎn)生的一種升壓調(diào)節(jié)體系,可引起血管平滑肌收縮及水鈉潴留,產(chǎn)生升壓作用。腎素為腎小球旁細(xì)胞分泌的蛋白水解酶,當(dāng)腎素進(jìn)入血液后與肝臟產(chǎn)生的α2球蛋白共同作用形成血管緊張素Ⅰ,在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下水解產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ不僅具有收縮血管及刺激腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素的作用,還能促使交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素,產(chǎn)生升壓作用。人體的血管平滑肌、腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞及腦的一些部位、心臟和腎臟器官的細(xì)胞均有血管緊張素受體,而人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在血管緊張素受體,血漿中血管緊張素Ⅱ已成為原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓分型診斷、治療及研究的重要指標(biāo),對(duì)腎臟疾病的診斷、治療及發(fā)病機(jī)制的研究有重要意義。《國(guó)家基層高血壓防治管理指南2020版》[2]中明確了血管緊張素Ⅱ的降壓作用,尤適用于伴發(fā)心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病、慢性腎臟疾病的患者。研究[3]表明,血管緊張素Ⅱ能改善局部腦缺血損傷,降低卒中發(fā)生率,保護(hù)認(rèn)知功能,通過血-腦屏障發(fā)揮增加腦血流量、改善炎癥反應(yīng)、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用,對(duì)腦神經(jīng)血管有保護(hù)作用。

2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對(duì)阿爾茨海默病的腦保護(hù)

癡呆多在老年人群中發(fā)病,故稱老年期癡呆,包括阿爾茨海默病、血管性癡呆和混合型癡呆。阿爾茨海默病以認(rèn)知功能障礙為主,呈隱襲性發(fā)病、進(jìn)行性加重,是老年期癡呆中最常見的神經(jīng)變性癡呆,在多因素參與下發(fā)病[4]。研究[5]表明,其病理特征表現(xiàn)為光鏡下腦神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)β淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑、細(xì)胞內(nèi)蛋白異常磷酸化及由此引發(fā)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)。血管性癡呆是腦血管事件發(fā)生后突然出現(xiàn)的、呈波動(dòng)性進(jìn)展的血管源性癡呆。流行病學(xué)研究[6]顯示,阿爾茨海默病也具有血管危險(xiǎn)因素,如高血壓、糖尿病、肥胖,故阿爾茨海默病并不是純粹的神經(jīng)變性疾病,血管危險(xiǎn)因素可能對(duì)疾病進(jìn)展起到作用。最新研究[7]發(fā)現(xiàn),慢性腦缺血狀態(tài)下,海馬區(qū)和齒狀回突觸數(shù)目減少,導(dǎo)致記憶功能障礙,故血管病變也是誘發(fā)阿爾茨海默病的重要因素。有關(guān)兩者發(fā)病相關(guān)性的著名假說是低灌注損害認(rèn)知功能瀑布樣假說[8],見圖1。研究[9-10]表明,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能通過血腦屏障與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合,阻斷血管緊張素Ⅱ的作用,對(duì)腦血管具有保護(hù)作用。血管緊張素Ⅱ通過血管緊張素Ⅰ受體刺激可能在纖維蛋白樣壞死形成血管增殖變化和中風(fēng)發(fā)病中發(fā)揮主要作用;血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑通過在受體部位拮抗血管緊張素Ⅱ的作用發(fā)揮腦血管保護(hù)作用,且這種作用不依賴血壓控制而獨(dú)立存在[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,在腦室內(nèi)注射伊貝沙坦阻斷局灶性腦缺血再灌注大鼠中樞血管緊張素Ⅱ受體,能在不降低血壓的同時(shí)改善神經(jīng)功能缺損癥狀,降低局灶性腦缺血誘導(dǎo)的原癌基因的表達(dá),進(jìn)一步提示血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對(duì)腦缺血再灌注損傷有腦保護(hù)作用[12]。綜上可知,血管緊張素Ⅱ拮抗劑作用于阿爾茨海默病無論是改善腦血供、增加腦血流量的直接作用還是通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路、有絲分裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路及增加血管神經(jīng)可塑性保護(hù)腦神經(jīng)[13],其作用機(jī)制都是“發(fā)于腎而益于腦”。

圖1 引起認(rèn)知功能減退和癡呆的瀑布樣假說圖

3 “腎腦相關(guān)”理論指導(dǎo)下阿爾茨海默病的理論研究

阿爾茨海默病歸屬于中醫(yī)學(xué)“呆病”范疇,腎腦關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)記載、現(xiàn)代中醫(yī)“腎腦相關(guān)”理論與試驗(yàn)研究均體現(xiàn)出阿爾茨海默病的發(fā)病與腎腦關(guān)系密切。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已有“腎腦相關(guān)”理論的描述。《靈樞·經(jīng)脈》曰：“人始生,先成精,精成而腦髓生。”腦為元神之府,對(duì)機(jī)體活動(dòng)及精神有統(tǒng)率作用,腎精虧損則髓海空虛、腦失所養(yǎng),髓減腦消則喜忘癡癲[14]。《醫(yī)經(jīng)精義》曰：“蓋髓者,腎精所生,精足則髓作。髓在骨內(nèi),髓作則骨強(qiáng),所以能作強(qiáng),而人力過人也。精以生神,精足神強(qiáng),自多伎巧。髓不足者力不強(qiáng),精不足者智不多。”又曰：“不忘,賴此記性,記在何處,則在腎精,蓋腎生精,化為髓,而藏之于腦中。”明確了“人之記憶、智慧與由其產(chǎn)生的技巧皆源于腎精,而由腦發(fā)出”的觀點(diǎn)[15]。武峻艷等[16]較全面地論述了腎和腦在結(jié)構(gòu)聯(lián)系、物質(zhì)基礎(chǔ)及功能屬性等方面的密切關(guān)聯(lián),并從基礎(chǔ)理論和臨床運(yùn)用多個(gè)角度探討腎與腦的相關(guān)性。賀文彬[15]通過梳理“腎-髓-腦”生物軸理論,結(jié)合腎本質(zhì)的研究成果,確認(rèn)了通過“腎生髓”對(duì)腦的作用及腎陽(yáng)虛對(duì)海馬體可塑性的影響。張帥等[17]將“腎腦相關(guān)”理論作為調(diào)節(jié)阿爾茨海默病中樞神經(jīng)再生的重要中醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ),為中醫(yī)藥調(diào)控阿爾茨海默病的中樞神經(jīng)再生提供了理論依據(jù)。韓誠(chéng)[18]基于“腎腦相關(guān)”理論進(jìn)行衰老致學(xué)習(xí)記憶功能減退的腦功能失衡機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究,為阿爾茨海默病從腎腦論治提供了中醫(yī)學(xué)理論客觀依據(jù)。

4 “腎腦相關(guān)”理論指導(dǎo)下阿爾茨海默病的臨床辨治

復(fù)方蓯蓉益智膠囊和健腦補(bǔ)腎丸是中藥復(fù)方中最具代表性的通過腎腦雙補(bǔ)達(dá)到防治癡呆目的的中成藥。基于“腎腦相關(guān)”理論,采用國(guó)家中醫(yī)藥管理局公布的首批古代經(jīng)典名方六味地黃丸[19]、金匱腎氣丸[20]、地黃飲子[21]等治療阿爾茨海默病,療效顯著。臨床自擬經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎開竅益智方[22]、益髓增智飲、地黃益智方[23]、補(bǔ)腎祛痰化瘀復(fù)方、補(bǔ)腎填精方[24]等治療阿爾茨海默病也得到了有效評(píng)價(jià)。對(duì)自擬方藥物組成進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及生物學(xué)機(jī)制的驗(yàn)證,證實(shí)中藥及其復(fù)方可通過多成分、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮防治阿爾茨海默病的作用。

5 小 結(jié)

隨著科技的進(jìn)步與發(fā)展,中、西醫(yī)兩種體系越來越具兼容性和一致性。中醫(yī)學(xué)理論的整體觀和辨證觀對(duì)人類認(rèn)識(shí)生命和未知世界起著積極的指導(dǎo)和方法論意義。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑運(yùn)用于心血管系統(tǒng)的高血壓病和神經(jīng)系統(tǒng)的阿爾茨海默病,體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)異病同治理論。治療高血壓病的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、二氫吡啶類鈣拮抗劑、噻嗪類利尿劑等通過不同機(jī)制起到降血壓的作用,也可用中醫(yī)學(xué)同病異治理論解釋。未患糖尿病的帕金森病患者服用胰高血糖素樣肽-1類降糖藥物后有潛在益處[25],糖尿病和帕金森病雖疾病不同但選用相同的藥物治療,也是異病同治的體現(xiàn)和應(yīng)用;不同類型和作用機(jī)制的降糖藥物治療同一種Ⅱ型糖尿病也是同病異治的詮釋。同病異治是因相同的疾病表現(xiàn)出不同的證候特點(diǎn)(西醫(yī)學(xué)為發(fā)病原理和機(jī)制不同),采取不同的治療方法;異病同治是疾病不同,但表現(xiàn)出相同的證候特點(diǎn)(西醫(yī)學(xué)為發(fā)病原理和機(jī)制相同),采取相同的治療方法。血管緊張素Ⅱ在中樞和腎臟都由血管緊張素系統(tǒng)調(diào)控,與中醫(yī)學(xué)“腎腦相關(guān)”理論的認(rèn)識(shí)一致。