乳腺癌新輔助化療后腋窩轉移淋巴結病理完全緩解的預測因素及預后分析

徐琴 袁軍 錢萍 袁琳娜 馬禎一 張自然

[摘要]?目的?探討乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant?chemotherapy，NAC）后腋窩轉移淋巴結病理完全緩解（pathological?complete?response，pCR）相關的臨床病理因素，并對術后生存情況進行分析。方法?收集在嘉興市中醫醫院、嘉興市婦幼保健院、嘉興市第一醫院就診的116例伴有腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者，通過單因素分析患者的臨床病理因素與乳腺癌NAC后腋窩轉移淋巴結pCR的關系，應用二元Logistic回歸分析其獨立預測因素。采用Kaplan-Meier生存曲線分析腋窩轉移淋巴結pCR和non-pCR的術后無病生存率和總生存率。結果?116例患者中，有52例NAC后腋窩轉移淋巴結達到pCR，占比44.83%。單因素分析顯示，通過比較pCR和non-pCR，發現年齡、脈管浸潤、乳腺原發腫瘤pCR、NAC前后Ki67差值、NAC方案、NAC治療效果差異有統計學意義（P<0.05）。二元Logistic回歸分析結果顯示年齡、脈管浸潤、乳腺原發腫瘤pCR是腋窩轉移淋巴結pCR的獨立預測因素（P<0.05）。腋窩轉移淋巴結pCR與non-pCR患者術后5年無病生存率（80.40%?vs.?54.60%）和總生存率（90.4%?vs.?70.10%）（P<0.05）。結論?部分伴腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者在NAC后淋巴結能夠達到pCR。分析臨床病理因素與NAC后腋窩轉移淋巴結pCR的相關性，發現NAC后腋窩轉移淋巴結pCR與年齡≤50歲、無脈管浸潤、乳腺原發腫瘤pCR有關。同時發現，腋窩轉移淋巴結pCR較non-pCR的患者預后更好。

[關鍵詞]?乳腺癌；新輔助化療；腋窩淋巴結；病理完全緩解

[中圖分類號]?R655????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.007

Predictors?and?prognostic?analysis?of?pathological?complete?response?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?after?neoadjuvant?chemotherapy?in?breast?cancer

XU?Qin1，?YUAN?Jun2，?QIAN?Ping1，?YUAN?Linna3，?MA?Zhenyi1，?ZHANG?Ziran4

1.Department?of?Pathology，?Jiaxing?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine?affiliated?to?Zhejiang?Chinese?Medicine?University，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Pathology，?Jiaxing?Maternity?and?Child?Health?Care?Hospital，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China;?3.Department?of?Pathology，?The?First?Hospital?of?Jiaxing，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China;?4.Department?of?Breast?Diseases，?Jiaxing?Maternity?and?Child?Health?Care?Hospital，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?clinicopathological?factors?associated?with?pathological?complete?response?（pCR）?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?in?breast?cancer?patients?after?neoadjuvant?chemotherapy?（NAC），?and?to?analyze?the?postoperative?survival.?Methods?A?total?of?116?patients?with?breast?cancer?with?axillary?lymph?node?metastasis?were?collected?from?Jiaxing?Hospital?of?TCM，?Jiaxing?Maternity?and?Child?Health?Care?Hospital?and?The?First?Hospital?of?Jiaxing.?Univariate?analysis?was?used?to?analyze?the?relationship?between?clinicopathological?factors?and?the?pCR?of?axillary?lymph?node?metastasis?in?breast?cancer?after?NAC.?Binary?Logistic?regression?was?used?to?analyze?the?independent?predictors?of?the?pCR?of?axillary?lymph?node?metastasis?in?breast?cancer?after?NAC.?Kaplan-Meier?survival?curve?was?used?to?analyze?the?disease-free?survival?rate?and?overall?survival?rate?of?patients?with?and?non-pCR?of?axillary?metastatic?lymph?nodes.?Results?Among?116?patients，?52?cases?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?achieved?pCR?after?NAC，?accounting?for?44.83%.?Univariate?analysis?showed?that?age，?vascular?invasion，?pCR?of?primary?breast?tumor，?the?difference?of?Ki67?before?and?after?NAC，?NAC?regimen，?and?the?efficacy?of?NAC?were?statistically?significant?between?breast?cancer?patients?with?pCR?and?those?non-pCR?（P<0.05）.?Binary?Logistic?regression?analysis?showed?that?age，?vascular?invasion?and?pCR?of?primary?breast?tumor?were?independent?predictors?of?pCR?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?（P<0.05）.?The?5-year?disease-free?survival?rate?（80.40%?vs.?54.60%）?and?overall?survival?rate?（90.4%?vs.?70.10%）?of?patients?with?pCR?and?non-pCR?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?were?compared.?Conclusion?Some?breast?cancer?patients?with?axillary?lymph?node?metastasis?can?reach?pCR?in?lymph?nodes?after?NAC.?Analyzing?the?correlation?between?clinical?pathological?factors?and?pCR?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?after?NAC，?it?was?found?that?pCR?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?after?NAC?is?related?to?age?≤?50?years?old，?no?vascular?infiltration，?and?primary?breast?tumor?pCR.?At?the?same?time，?it?was?found?that?patients?with?axillary?metastatic?lymph?node?pCR?had?a?better?prognosis?than?those?with?non-pCR.

[Key?words]?Breast?cancer;?Neoadjuvant?chemotherapy;?Axillary?lymph?node;?Pathological?complete?response

對于伴有腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者，乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant?chemotherapy，NAC）已經成為標準的治療模式[1]。通過NAC可使乳腺原發腫瘤和淋巴結轉移灶縮小甚至消退，可以更加準確地了解患者對化療藥物的敏感性，并根據化療的效果明確后續綜合治療方案。目前，對于NAC前伴有腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者，在NAC結束后常規會進行腋窩淋巴結清掃（axillary?lymph?node?dissection，ALND）。針對伴有腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者，ALND在最大程度上降低了腋窩淋巴結復發轉移的同時也給臨床醫生提供了最準確的腋窩淋巴結病理分期。但ALND有相當風險的并發癥，如上肢淋巴水腫、上肢活動受限等。乳腺癌患者伴腋窩淋巴結轉移，通過NAC后腋窩轉移淋巴結可達到病理完全緩解（pathological?complete?response，pCR）的患者接近40%～50%[2]。隨著NAC后患者腋窩轉移淋巴結達到pCR，再繼續進行ALND，不僅會增加并發癥發生率，也會使住院時間延長，醫療費用增加。前哨淋巴結活檢可以作為NAC后評估腋窩淋巴結狀態的一種替代手術方案[3]。

本研究旨在探索與腋窩轉移淋巴結pCR相關的臨床病理因素及評估腋窩轉移淋巴結pCR患者的預后生存情況，為將來在特定患者中避免ALND提供循證依據。

1??資料與方法

1.1??研究對象

本研究回顧性分析2013年11月1日至2022年10月30日嘉興市中醫醫院、嘉興市婦幼保健院、嘉興市第一醫院收治的116例乳腺癌（cT1～4N+M0）患者，年齡29～74歲，平均（51.87±9.04）歲。納入標準：①乳腺原發腫瘤經空芯針或者粗針穿刺明確為浸潤性乳腺癌的女性患者；②腋窩淋巴結腫大可觸及或彩超可探及并經穿刺活檢明確為乳腺癌轉移；③NAC前未發現遠處轉移；④均進行NAC，治療周期完成后繼續行根治性手術；⑤臨床病歷數據資料完整。排除標準：①NAC前查體或者彩超探及鎖骨上淋巴結腫大；②既往乳腺癌病史或伴發其他惡性腫瘤；③NAC過程中發現遠處轉移；④無法耐受NAC，終止治療。化療方案參考當年美國國立綜合癌癥網絡和中國臨床腫瘤學會發布的乳腺癌臨床實踐指南，結合患者自身情況制定。NAC的臨床反應在每2個化療周期后通過查體和彩超評估。在NAC完成后30d內實施乳房全切或保乳手術，腋窩淋巴結執行標準ALND。術后患者均接受了包括放療、輔助系統治療在內的臨床常規、符合指南的治療方案。

1.2??方法

根據患者NAC后腋窩轉移淋巴結是否達到pCR分為pCR組（52例）和non-pCR組（64例）。收集臨床病理因素信息包括：患者手術時的年齡、手術時間、Ki67、人表皮生長因子受體-2（human?epidermal?growth?factor?receptor?2，HER-2）表達、雌激素受體（estrogen?receptor，ER）表達、孕激素受體（progesterone?receptor，PR）表達、分子分型、NAC前后Ki67差值、NAC方案、NAC治療效果、月經狀態、體質量指數（body?mass?index，BMI）、乳腺原發腫瘤pCR、乳腺病灶分布、腫瘤直徑、組織學分級、脈管浸潤。對所收集資料進行回顧性分析，以篩選出腋窩轉移淋巴結pCR的獨立預測因素。

1.3??NAC臨床治療效果評估

乳腺原發腫瘤臨床治療效果根據實體瘤治療效果評價標準（RECIST1.1版）進行評估，結果分為4種：完全緩解（complete?response，CR）為乳腺中沒有可觸及的病灶；部分緩解（partial?response，PR）為病灶的大小至少減少30%；疾病進展（progressive?disease，PD）為病灶大小增加20%；當既不符合PR也不符合PD標準時，則表示疾病穩定（stable?disease，SD）。

1.4??病理免疫組化指標

根據ER、PR、HER-2和Ki67表達，將分子亞型分為Luminal?A/Luminal?B（HER-2陰性）、HER-2陽性、三陰性乳腺癌。乳腺原發腫瘤pCR定義為乳腺原發腫瘤處無浸潤性癌成分。腋窩轉移淋巴結的pCR定義為腋窩轉移淋巴結經病理檢測未見癌殘留。

1.5??術后隨訪

所有入組患者術后均進行門診或電話隨訪，術后前2年每3個月進行1次門診彩超復查。隨訪至2022年11月30日或患者死亡。觀察終點為無病生存時間（disease?free?survival，DFS）及總生存時間（overall?survival，OS）。DFS為術后出現復發、轉移、其他原發性惡性腫瘤或最后一次隨訪時間，OS為術后至死亡的時間或最后一次隨訪時間。

1.6??統計學方法

采用SPSS?26.0統計學軟件對數據進行處理分析，采用Graphpad?Prism8.0軟件繪制圖形。單因素分析中計數資料采用頻數和百分比描述。采用χ2檢驗比較臨床病理因素與NAC后腋窩轉移淋巴結狀態的關系。其中有序等級資料采用非參數秩和檢驗。計量資料首先考察其正態性。如服從正態分布，選擇獨立樣本t檢驗，并以均數±標準差（）表式；如不服從正態分布，選擇兩個獨立樣本的非參數檢驗，并選擇中位數（四分位數）的表達形式。將單因素分析中有統計學意義的指標進行二元Logistic回歸分析以發現NAC后腋窩轉移淋巴結狀態的獨立預測因素。采用生存分析中Kaplan-Meier法估計DFS和OS，組間比較用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??腋窩轉移淋巴結pCR預測因素的單因素分析

入組116例患者中，腋窩轉移淋巴結pCR組有52例，腋窩轉移淋巴結non-pCR組有64例。入組患者臨床病理因素中的BMI、月經狀態、組織學分級、病灶個數、腫瘤直徑、Ki67指數、分子分型與腋窩轉移淋巴結pCR分組比較，差異無統計學意義（P>0.05）；而年齡、脈管浸潤、乳腺原發腫瘤pCR、NAC前后Ki67差值、NAC方案、NAC治療效果與腋窩轉移淋巴結pCR分組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2??腋窩轉移淋巴結pPCR可疑預測因素二元Logistic回歸分析

基于以上單因素篩查發現的可疑預測因素，繼續進行二元Logistic回歸分析發現，NAC前后Ki67差值、化療方案、化療治療效果不是腋窩轉移淋巴結pPCR的獨立預測因素（P>0.05）；≤50歲、無脈管浸潤、乳腺原發腫瘤pCR是腋窩轉移淋巴結pPCR的獨立預測因素（P<0.05）。見表2。

2.3??腋窩轉移淋巴結pPCR分組患者DFS和OS比較

到隨訪截至時116例患者中，腋窩轉移淋巴結pPCR患者中，6例患者出現局部復發或者遠處轉移，其中4例隨訪期間死亡；腋窩轉移淋巴結non-pCR患者中，21例出現局部復發或者遠處轉移，其中1例原發胃癌，15例隨訪期間死亡；其余隨訪患者目前均存活。DFS和OS為2～101個月，DFS中位隨訪時間28.5個月，OS中位隨訪時間32.5個月。腋窩轉移淋巴結pCR與non-pCR患者術后5年DFS率（80.40%?vs.?54.60%）和OS率（90.4%?vs.?70.10%）比較差異有統計學意義（P<0.05），見圖1。

3??討論

伴有腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者在NAC后轉移淋巴結達到PCR再繼續進行ALND的必要性日益受到質疑。不過，術前準確評估NAC后腋窩轉移淋巴結狀態也并非易事。在本研究的研究中腋窩轉移淋巴結在NAC后獲得pCR率為44.83%，與相關研究的結果相似[2]。本研究發現乳腺原發腫瘤pCR與腋窩轉移淋巴結pCR密切相關。二元Logistic回歸分析表明乳腺原發腫瘤pCR是腋窩轉移淋巴結pCR的獨立預測因素。乳腺原發腫瘤pCR伴腋窩轉移淋巴結pCR是乳腺原發腫瘤non-pCR的4.949倍（P=0.009，95%CI：1.479～16.559）。Samiei等[4]研究發現在cN1患者中經過NAC后乳腺原發腫瘤pCR組中有45%的患者腋窩轉移淋巴結達到pCR，乳腺原發腫瘤non-pCR組中僅有9.4%腋窩轉移淋巴結達到pCR。腋窩轉移淋巴結pCR也與乳腺癌分子分型相關，研究表明Luminal?A/Luminal?B（HER-2陰性）乳腺癌腋窩轉移淋巴結pCR率低于三陰性乳腺癌和HER-2陽性乳腺癌[5]。

Iwamoto等[6]在研究中也證實ER陰性的患者NAC后更容易實現腋窩淋巴結pCR。在本研究中發現三陰性乳腺癌NAC后腋窩轉移淋巴結pCR率為46.67%，HER-2陽性乳腺癌NAC后腋窩轉移淋巴結pCR率為50%，Luminal?A/?Luminal?B（HER-2陰性）乳腺癌NAC后腋窩轉移淋巴結pCR率僅為38.64%。Luminal型乳腺癌的腋窩轉移淋巴結pCR率要低于其他亞型，這與Luminal型乳腺癌ER誘導的增值效應有關[7]。但分子分型在單因素分析中的差異無統計學意義，這與本研究收集的病例數較少、分組差異等因素存在一定的關聯。本研究發現，≤50歲患者獲得腋窩轉移淋巴結pCR是>50歲患者的3.262倍（95%CI：1.174～9.062，P=0.023），因為年輕患者對化療毒不良反應有更強的耐受力，會采用足夠的化療劑量，能順利完成NAC治療有一定的關系。

在本研究中還發現NAC后無脈管浸潤是腋窩淋巴結pCR的獨立預測因素，NAC后無脈管浸潤獲得腋窩轉移淋巴結pCR是有脈管浸潤的6.940倍（95%CI：2.441～19.732，P<0.001）。腋窩轉移淋巴結能否能達到pCR，與患者的預后生存具有一定的相關性，腋窩轉移淋巴結達到pCR的患者術后DFS和OS明顯延長[8-9]。在本研究中腋窩轉移淋巴結pCR較non-pCR患者預后生存更好。

ALND作為伴有腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者NAC后標準手術治療方法，然而有研究表明，NAC后腋窩轉移淋巴結達到pCR的乳腺癌患者，其DFS和OS都無法從ALND中獲益，ALND也會導致術后并發癥的概率升高[10-11]。這表明，NAC后腋窩病理分期應作為一種診斷工具，而不是作為提高生存率的治療措施，即伴有腋窩淋巴結轉移的患者在NAC后常規進行ALND，對部分腋窩轉移淋巴結達到pCR的乳腺癌患者存在過度治療的問題。隨著NAC方案的逐步完善，腋窩轉移淋巴結pCR率的提高，將會進一步改善患者的預后，同時腋窩轉移淋巴結pCR的患者可以選擇避免ALND[12-14]。本研究認為需要建立可靠的術前腋窩淋巴結狀態評估模型，結合與腋窩轉移淋巴結pCR相關的臨床病理因素評估腋窩轉移淋巴結達到pCR的概率[15]。本研究的研究也有一定的局限性，本研究是小樣本的回顧性分析，收集的病例數較少，后續還需要納入更多的病例數據進行分析。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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