祛濕化瘀清熱方治療糜爛型口腔扁平苔蘚的臨床療效及對(duì)機(jī)體免疫、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響※

蔣峻嵩 鄧行華 陳 鴻

[廣西壯族自治區(qū)柳州市中醫(yī)醫(yī)院(柳州市壯醫(yī)醫(yī)院)口腔科,廣西 柳州 545000]

糜爛型口腔扁平苔蘚(erosive oral lichen planus,EOLP)屬于一種慢性口腔黏膜病,臨床較為常見(jiàn),病損黏膜有灼燒感、疼痛、粗糙不適,且可能出現(xiàn)充血、紅斑、潰瘍、糜爛等典型癥狀。該病在頰黏膜多發(fā),也可發(fā)生于牙齦、唇部、舌部等口腔黏膜部位,好發(fā)于中年女性[1]。通常EOLP患者經(jīng)正規(guī)藥物治療后,一般能夠清除口腔黏膜癥狀,預(yù)后較好。但該疾病具有患病率高、病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)及可發(fā)生癌變的特性,需要患者做好長(zhǎng)時(shí)間預(yù)防措施。目前,世界衛(wèi)生組織(WHO)已將EOLP列為口腔潛在惡性疾病(OPMD),引起人們的廣泛關(guān)注[2]。目前臨床治療EOLP主要采用羥氯喹及糖皮質(zhì)激素等,雖取得一定療效,但副作用較大。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,EOLP屬于“口瘡” “口破”“口糜”等病證,主要與濕、瘀、熱等病邪密切相關(guān)[3]。祛濕化瘀清熱方以利濕、祛瘀、滋陰清熱中藥為主,臨床治療EOLP效果良好。2021年8月至2022年2月,我們采用祛濕化瘀清熱方治療EOLP患者66例,并與雷公藤多苷片治療66例對(duì)照,觀察對(duì)患者免疫指標(biāo)、炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部132例均為我院口腔科治療的EOLP患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《口腔黏膜病學(xué)》[4]中EOLP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷標(biāo)準(zhǔn);②近1個(gè)月內(nèi)未使用任何抗炎、抗生素類(lèi)治療藥物;③臨床資料完整;④依從性較好;⑤所有患者及家屬均對(duì)本研究方案知曉且同意,并簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者;②患有惡性腫瘤者;③合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者;④妊娠或哺乳期女性;⑤伴有血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等系統(tǒng)性疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予雷公藤多苷片(遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z42021212),每公斤體質(zhì)量1～1.5 mg/d,分3次口服。另糜爛部位涂冰硼散,每日3次。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上予祛濕化瘀清熱方。祛濕化瘀清熱方藥物組成:白花蛇舌草10 g,生地黃10 g,紅花10 g,天花粉9 g,知母9 g,黃芩5 g,甘草5 g。日1劑,水煎2次取汁300 mL,分早、晚2次口服。并根據(jù)患者臨床癥狀加減藥物。血虛內(nèi)燥、陰虛火旺者加女貞子、制何首烏;伴肝郁血瘀者加綿茵陳或醋柴胡;血瘀伴濕熱重者加川木通、枳子或澤瀉、車(chē)前子等。

1.3.3 療程 2組均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 細(xì)胞免疫指標(biāo)及體液免疫指標(biāo) 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血,采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+,采用免疫散射比濁法檢測(cè)補(bǔ)體C3及體液免疫指標(biāo)免疫球蛋白M(IgM)。

1.4.2 炎癥因子指標(biāo) 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素10(IL-10)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。

1.4.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo) 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血,采用放射免疫法測(cè)定丙二醛(MDA)、脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。

1.4.4 2組復(fù)發(fā)情況 患者隨訪6個(gè)月,統(tǒng)計(jì)并比較治療總有效患者的病情復(fù)發(fā)情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈:口腔黏膜充血、潰瘍、糜爛、潰瘍斑紋等損害完全消失,無(wú)自覺(jué)疼痛癥狀;顯效:口腔黏膜充血、潰瘍、糜爛等病變完全消失,潰瘍斑紋去除2/3以上,自覺(jué)疼痛癥狀顯著減輕;有效:口腔黏膜充血轉(zhuǎn)淡,潰瘍斑紋去除1/2～2/3,自覺(jué)疼痛癥狀減輕;無(wú)效:口腔黏膜損害及自覺(jué)疼痛癥狀改善不明顯[4]。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率90.91%(60/66),對(duì)照組總有效率77.27%(51/66),治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)及體液免疫指標(biāo)比較 2組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),IgM、補(bǔ)體C3均降低(P<0.05),且治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組(P<0.05),IgM、補(bǔ)體C3均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)及體液免疫指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后IL-10、TNF-α水平比較 2組治療后IL-10、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后IL-10、TNF-α水平比較

2.4 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 2組治療后SOD均升高(P<0.05),MDA、LPO均降低(P<0.05),且治療組治療后SOD均高于對(duì)照組(P<0.05),MDA、LPO均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.5 2組復(fù)發(fā)情況比較 治療組復(fù)發(fā)12例,復(fù)發(fā)率20.00%(12/60),對(duì)照組復(fù)發(fā)27例,復(fù)發(fā)率52.94%(27/51),治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

目前,EOLP的病理機(jī)制研究主要集中在免疫反應(yīng)、微生態(tài)失衡和炎癥反應(yīng)等方面[5-6]。研究表明,患者口腔黏膜上皮細(xì)胞的異常免疫應(yīng)答是導(dǎo)致糜爛發(fā)生的重要原因,而微生物群落的改變和炎癥反應(yīng)在疾病的發(fā)生和發(fā)展中亦發(fā)揮了重要作用[7]。EOLP病變經(jīng)久不愈,易發(fā)生癌變[8]。目前,EOLP尚無(wú)特效治療藥物,在臨床上常用維甲酸類(lèi)藥物、免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素藥物治療,但遠(yuǎn)期療效并不理想,并容易產(chǎn)生一些不良反應(yīng)[9]。雷公藤多苷片是一種免疫抑制劑,具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤的作用。其主要是通過(guò)抑制免疫細(xì)胞活性,減輕炎癥反應(yīng),從而緩解EOLP的癥狀。近年來(lái),臨床采用雷公藤多苷片治療EOLP取得了顯著的效果,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但其長(zhǎng)期療效和安全性還需要進(jìn)一步的研究和觀察。因此,建議在臨床應(yīng)用中,應(yīng)根據(jù)患者的具體情況,制定個(gè)體化的治療方案。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,EOLP的病因主要包括內(nèi)因和外因兩個(gè)方面。內(nèi)因主要包括患者體質(zhì)、情緒、飲食等,如患者體質(zhì)虛弱、肝脾功能失調(diào)、情緒波動(dòng)較大、飲食不節(jié)等,都會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)部失衡,進(jìn)而引發(fā)疾病。外因主要包括環(huán)境因素、生活習(xí)慣等,如環(huán)境潮濕、飲食辛辣、作息不規(guī)律等,都會(huì)加重病情。EOLP主要病機(jī)包括虛實(shí)夾雜、濕熱血瘀等方面。患者體質(zhì)虛弱,加上外界環(huán)境因素的影響,導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)部失衡,出現(xiàn)虛實(shí)夾雜。同時(shí),濕熱血瘀也是EOLP的重要病機(jī),濕邪留滯經(jīng)絡(luò),導(dǎo)致局部病變,而熱血瘀阻則會(huì)使病情加重。EOLP是由于濕熱邪毒而引起的氣滯血瘀、脈絡(luò)瘀阻所致,臨床治則為清熱解毒,活血化瘀[10-11]。祛濕化瘀清熱方中白花蛇舌草清熱解毒,利濕消癰;生地黃清熱生津,涼血;紅花活血逐瘀;天花粉、知母具有較強(qiáng)的清熱瀉火作用;黃芩具有清熱燥濕之功效;甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用,共奏活血祛瘀、清熱滋陰的效果。現(xiàn)代藥理研究顯示,白花蛇舌草具有增強(qiáng)免疫功能作用,服用后具有明顯的抗感染作用,并有助于增強(qiáng)體液免疫功能[12];生地黃具有抗過(guò)敏、抗炎及抗腫瘤等作用,可有利于機(jī)體淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,促進(jìn)T淋巴細(xì)胞數(shù)量的增加[13];紅花中的紅花多糖具有免疫活性[14]。另外方藥中依據(jù)患者的具體病情給予個(gè)體化治療,如血虛內(nèi)燥、陰虛火旺者加女貞子、制何首烏;伴肝郁血瘀者加綿茵陳或醋柴胡;血瘀伴濕熱重者加川木通、枳子或澤瀉、車(chē)前子等。其中女貞子、制何首烏均具有補(bǔ)益肝腎功效。綿茵陳具有清熱利濕、清肝利膽的功效,醋柴胡具有疏肝解郁、和解表里的功效。木通利尿通淋,枳子行氣散結(jié),澤瀉、車(chē)前子利尿滲濕。

有研究表明,體液免疫紊亂,細(xì)胞免疫抑制為EOLP的主要發(fā)病機(jī)制,患者主要表現(xiàn)為CD4+、CD3+T淋巴細(xì)胞顯著減少,IgM分泌升高,B淋巴細(xì)胞活性顯著加強(qiáng),C3系統(tǒng)激活等[15]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),IgM、補(bǔ)體C3均降低(P<0.05),且治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組(P<0.05),IgM、補(bǔ)體C3均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示祛濕化瘀清熱方可顯著調(diào)節(jié)治療組患者的細(xì)胞免疫指標(biāo)及體液免疫指標(biāo)。

EOLP患者口腔黏膜中的淋巴細(xì)胞主要以輔助性T細(xì)胞(Th)1、Th2為主,其主要分泌TNF-α、IL-10等[16]。TNF-α為T(mén)h1細(xì)胞因子,可引起皮損處T淋巴細(xì)胞分泌炎癥因子浸潤(rùn)病損區(qū),導(dǎo)致病情遷延不愈;IL-10為T(mén)h2細(xì)胞因子,可穩(wěn)定機(jī)體免疫反應(yīng),抑制T淋巴細(xì)胞增殖,抑制抗原呈遞與炎癥因子的分泌[17]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后IL-10、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示祛濕化瘀清熱方有利于減輕炎癥反應(yīng)。

EOLP的發(fā)生與氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān),口腔黏膜上皮細(xì)胞損傷可由內(nèi)源性氧化自由基引起[18]。MDA有一定的細(xì)胞毒性作用,可結(jié)合蛋白質(zhì)使其變性,進(jìn)而產(chǎn)生大量毒性物質(zhì),使局部組織損傷加重[19]。LPO為不飽和酸與氧自由基反應(yīng)而形成的病理產(chǎn)物,該物質(zhì)水平越高,脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)越嚴(yán)重[20]。SOD可清除內(nèi)源性氧化自由基,有助于生成超氧陰離子、過(guò)氧化氫自由基歧化物,降低脂質(zhì)氧化應(yīng)激反應(yīng),減少自由基造成的炎癥損傷,進(jìn)而達(dá)到抗炎作用[21]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后SOD均較本組治療前升高(P<0.05),MDA、LPO均降低(P<0.05),且治療組治療后SOD均高于對(duì)照組(P<0.05),MDA、LPO均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示祛濕化瘀清熱方可顯著降低EOLP患者氧化應(yīng)激反應(yīng)。

另外,本研究結(jié)果顯示,治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05),復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。提示祛濕化瘀清熱方加減治療EOLP能顯著提高療效,降低復(fù)發(fā)。

綜上所述,祛濕化瘀清熱方可調(diào)節(jié)EOLP患者機(jī)體免疫,降低炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng),療效顯著,安全性較好。但因受樣本量限制,本研究結(jié)果有待大樣本的多中心試驗(yàn)證實(shí)。