絕經激素治療對不同絕經年齡和絕經方式女性骨密度的影響

陳斌利,王 麗,李 芬,于學文

(1.西安交通大學第一附屬醫院婦產科,陜西 西安 710061;2.韓城市中醫醫院,陜西 韓城 715400)

絕經是女性卵巢功能衰退所致,表現為因雌激素水平降低而出現的生理和心理不適[1]。這一變化不僅是生育功能的喪失,同時也增加了慢性病、骨量減少、骨質疏松的發病風險[2]。骨質疏松癥(osteoporosis,OP)以骨量減少和骨微結構破壞為特征,導致骨強度下降、脆性增加且易骨折[3]。絕經激素治療(menopausal hormone therapy,MHT)是解決雌激素降低有關癥狀的最有效方法,同時對骨健康、預防或降低遠期慢性病的發生也有作用[4-5]。目前關于MHT對不同絕經年齡和絕經方式女性骨密度(bone mineral density,BMD)影響的報道較少。本研究探索了絕經后女性使用MHT對BMD的影響,進一步按照絕經年齡、絕經方式、治療年限進行亞組分析,旨在為該人群的臨床治療、提高遠期健康和生活質量提供依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選擇2012年1月至2021年12月就診于西安交通大學第一附屬醫院的絕經后女性869人為研究對象;其年齡為40～59歲,平均年齡為(48.36±9.48)歲。根據絕經年齡將研究對象分為40～44歲組(n=127)、45～49歲組(n=348)、50～54歲組(n=305)、55～59歲組(n=89);按治療方式將其分為MHT組(n=521)與非MHT組(n=348),再將使用MHT者根據治療時間分為<1年組(n=94)、1～<3年組(n=258)、3～<5年組(n=110)、≥5年組(n=59)。

納入標準:①自然或手術絕經;②資料完整。排除標準:①40歲前卵巢功能衰退,如早發性卵巢功能不全或卵巢早衰;②資料不完整,或依從性差,未完成研究。

本研究獲得西安交通大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準(編號:XJTU1AF2023LSK-2018-218),所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 判斷絕經標準

將40歲以上排除其他原因導致的閉經,月經停止至少1年者定義為絕經[6]。詳細記錄所有研究對象的年齡、身體質量指數(body mass index,BMI)、腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)、血壓、既往史等。按照絕經方式將研究對象分為自然絕經(卵巢內卵泡耗竭、功能喪失)與手術絕經(手術切除雙卵巢所致)。

1.3 BMD的檢測

采用美國GE雙能X射線DPX-NT型BMD檢測儀檢測女性1～4腰椎(L1～L4)及股骨頸的BMD,計算T值,T值=(測定值-骨峰值)/正常成人BMD標準差。T≥-1.0為正常,T在-2.5～<-1.0為骨量減少(低骨量),T<-2.5為骨質疏松[6]。如發生過脆性骨折,即使BMD測定正常也可診斷為OP。

1.4 MHT的治療

對研究對象先進行全面的檢查及評估,包括體格檢查、婦科檢查、乳腺鉬靶或超聲、肝腎功檢查、血脂檢查、婦科超聲等,并詢問其高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗、血栓栓塞性疾病等病史。參照《中國絕經管理與絕經激素治療指南2023版》[7]對其進行評估,評估后如無MHT禁忌證則建議其盡早進行MHT,經溝通后采用雌孕激素序貫方案或替勃龍治療,在使用過程中隨訪管理并根據具體情況進行用藥方案的調整。所有研究對象常規增加日曬、補鈣及適當運動。

1.5 觀察指標

①BMD:比較不同絕經年齡女性的BMD,同時比較各絕經年齡組不同絕經方式女性的BMD。②MHT對BMD的影響:觀察MHT使用2年后不同絕經年齡及絕經方式女性的BMD的變化,同時比較治療前后低骨量和骨質疏松患病率情況。③分析不同MHT年限對BMD的作用:比較不同治療時間組治療前后BMD的變化。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 不同絕經年齡和絕經方式女性的BMD情況

不同絕經年齡組的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值比較差異均有統計學意義(P<0.05),絕經年齡越早,BMD各項指標越低,見表1。

表1 不同絕經年齡組BMD的比較

40～44歲組、45～49歲組手術絕經者的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值均明顯低于自然絕經者,經比較差異均有統計學意義(P<0.05),而50～54歲組、55～59歲組手術絕經與自然絕經者的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 各絕經年齡組不同絕經方式BMD的比較

2.2 MHT對BMD的影響

MHT組的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值均明顯高于非MHT組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表3;不同絕經年齡組MHT治療后腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD均明顯高于治療前,差異均有統計學意義(P<0.05),見圖1、表4;此外,MHT組在治療2年后低骨量、骨質疏松的患病率均低于治療前,差異均有統計學意義(P<0.05),而非MHT組低骨量、骨質疏松的患病率比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表5。

注:A為40～44歲組和45～49歲組,B為50～54歲組和55～59歲組;* P<0.05。

表3 MHT組與非MHT組BMD的比較

表4 各絕經年齡組MHT前后BMD的比較

2.3 MHT對不同絕經方式女性BMD的影響

無論是自然絕經還是手術絕經,MHT組的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值均明顯高于非MHT組,差異均有統計學意義(P<0.05),且手術絕經的MHT組腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值改善效果更為明顯(P<0.01),見表6。

表6 不同絕經方式MHT組與非MHT組BMD的比較

2.4 MHT不同時間對BMD的影響

隨著治療時間的延長,MHT不同時間組的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值增加值均明顯升高,經比較差異均有統計學意義(P<0.05),見表7。

表7 MHT不同時間組BMD增加值的比較

3 討論

3.1 絕經對BMD影響的分析

骨骼是雌激素的受體器官,雌激素可直接或間接調節骨代謝,絕經后低水平的雌激素引起破骨加速,骨質合成減少,進而增加骨質疏松和骨折的風險。此外,絕經后女性隨著白介素(interleukin,IL)-1細胞的活化,可導致骨代謝失衡[8]。本研究發現,不同絕經年齡組的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值比較差異均有統計學意義(P<0.05),絕經年齡越早,其BMD各項指標越低。其中40～44歲組、45～49歲組手術絕經者的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值均明顯低于自然絕經者(P<0.05),而50～54歲組、55～59歲組手術絕經與自然絕經者的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值比較差異均無統計學意義(P>0.05),提示絕經后女性BMD降低,且與其年齡和絕經方式有關,絕經年齡越早、手術絕經者的BMD更低。

絕經后女性骨量減少不僅與年齡增加有關,更重要的是絕經所致的雌激素水平降低使該年齡段女性OP的發病率較男性顯著升高。圍絕經期女性雖有骨量減少,但多數患者并無癥狀。絕經后骨量下降速度增加。因手術、放化療等造成人工絕經的女性,骨量丟失更快,每年BMD下降可達10%[9]。Shannon等在2015年的研究結果發現,<40歲絕經的女性與≥50歲絕經者相比,全身、左髖部、總脊柱的BMD均顯著下降,骨折風險顯著增加。

3.2 MHT對BMD影響的分析

本研究顯示,MHT組的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD均明顯高于非MHT組(P<0.05);各絕經年齡組MHT治療后的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD均明顯高于治療前(P<0.05);MHT組在治療2年后低骨量、骨質疏松的患病率得到顯著改善(P<0.05);無論是自然絕經還是手術絕經,MHT組的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD均明顯高于非MHT組(P<0.05),且手術絕經者MHT后腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD、T值改善效果更為明顯(P<0.01);MHT不同時間的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD均有所增加,且隨著治療時間的延長,BMD增加值明顯升高,MHT不同時間的腰椎(L1～L4)BMD、股骨BMD增加值比較差異均有統計學意義(P<0.05),以上結果均提示MHT可顯著改善絕經后女性的BMD、降低低骨量和骨質疏松的患病率,使用時間越早、越長,效果越顯著。

早期的婦女健康啟動研究(Women’s Health Initiative,WHI)包含了40多個美國臨床醫學中心,該研究納入了16 608名50～79歲絕經后有完整子宮的婦女使用激素治療,隨訪5.2年,結果發現MHT組脊椎和髖骨BMD顯著升高(分別升高4.5%和3.7%),骨折發生率降低(11.1%vs. 8.6%;RR=0.76,95%CI:0.30～1.40),證實了MHT對OP的預防和治療作用。一項針對中國人群的研究結果發現,激素治療5年可顯著改善BMD[10]。近期的一項薈萃分析顯示,MHT可顯著改善BMD,并建議對于無禁忌證的女性應盡早并持續進行MHT[11]。

雌激素改善骨健康的機制主要有:①調節骨代謝標志物,包括尿鈣/肌酐、血總堿性磷酸酶。有研究顯示這些指標在MHT的早期變化更大,說明MHT可較快地逆轉骨代謝發生的不利改變,逆轉時間一般為6～12個月[12]。②調節骨代謝。雌激素與成骨細胞上的受體相結合,促進成骨細胞分泌膠原酶、細胞因子等,有利于骨結構的構建,促進鈣化和骨形成[13]。③免疫狀態改變。絕經后雌激素水平降低,女性體內免疫微環境發生改變,激發破骨細胞活性,導致骨細胞凋亡增加,骨形成降低[14-15]。同時,骨代謝的相關激素和因子改變,如甲狀旁腺激素、維生素D等[16]。2016年國際絕經協會(International Menopause Society,IMS)指出:60歲以前,MHT是預防絕經相關骨量丟失的一線方案[17]。2021年北美絕經學會絕經后婦女OP的管理立場聲明:對于骨質疏松的高危女性,建議使用MHT預防骨質流失[18]。2023年《中國絕經管理與絕經激素治療指南2023版》亦推薦MHT是預防絕經后OP的合理選擇[6]。

綜上,MHT是預防絕經后OP的有效方法之一,可減少絕經后的骨量丟失、改善BMD。因此,排除禁忌證的絕經后女性應在專業醫生指導下盡早開始MHT,特別是因手術絕經的年輕女性。