生長激素聯(lián)合營養(yǎng)治療對特發(fā)性矮小癥患兒身體機能指標的影響

古佳露,孫思媛,高雪婷,王 雯,蔡 娜

(西北婦女兒童醫(yī)院1.兒童保健科;2.醫(yī)學遺傳中心,陜西 西安 710061)

矮小癥是指身高在同年齡、同性別、同種族健康兒童平均身高的2個標準差(-2SD)以下或第3百分位以下[1]。在我國,對兒童及青少年進行現(xiàn)況調查發(fā)現(xiàn)矮小癥發(fā)病率約為3.16%[2],是臨床中常見的一種疾病。特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature,ISS)是一類不明原因導致身材矮小的統(tǒng)稱,是兒童中常見與遺傳、環(huán)境相關的且發(fā)病機制復雜的代謝性疾病[3]。身材矮小嚴重地影響了兒童及其成年后的身心健康[4-5]。ISS的治療包括加強體育鍛煉,尤其是伸長性運動、戶外陽光照射、注意營養(yǎng)均衡,科學擬定食譜以促進生長等一般治療和重組人生長激素(recombinant human growth hormone,rhGH)的皮下注射[2-3]。目前,rhGH是治療ISS的主要臨床用藥,其作用機制是通過調節(jié)個體內分泌激素的分泌,使其作用于骨骼和肌肉,促進患兒身高和體重的增長[6-7]。但該治療方案尚存爭議[8],所以臨床rhGH對ISS的治療效果及安全性還需進一步研究驗證。本研究探討了rhGH對ISS患兒身體機能指標的影響及用藥后的不良反應,以期為ISS的治療提供更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2021年1月在西北婦女兒童醫(yī)院治療的102例ISS患兒為研究對象。依據(jù)治療方案將其分為對照組(n=46)與實驗組(n=56)。本研究中所有患兒家屬均知情并簽署知情同意書。

納入標準:①所有患兒均符合ISS的診斷,診斷標準依據(jù)《諸福棠實用兒科學》[9];②出生時身高和體重均在正常范圍內(身高:45～53cm,體重:2.5～4.0kg);③患兒均為初次治療,治療前未使用過rhGH類似藥物;④年齡為5～12歲;⑤患兒及其家屬依從性良好。排除標準:①有嚴重先天性心肺疾病和/或肝腎功能障礙;②營養(yǎng)不良造成的發(fā)育遲緩;③患有染色體疾病、遺傳性代謝類疾病或甲狀腺功能異常及各類慢性疾病導致的生長遲緩;④合并骨骼疾病、佝僂癥。

本研究通過西北婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批號:2023-050)。

1.2 方法

1.2.1對照組的治療

給予對照組患兒常規(guī)營養(yǎng)、行為干預治療,由醫(yī)院有經驗的主任醫(yī)師為患兒制定干預方案,包括營養(yǎng)指導、運動體操、睡眠管理。具體為:制定合理的飲食方案(每日進食高蛋白、高維生素食物,每日飲用適量牛奶),保證適量的鈣、維生素及蛋白質等營養(yǎng)攝入;保證患兒每日睡眠時間≥10h;建議每日至少保證60min中等至較高強度的有氧運動,每周至少進行3天增強肌肉和骨骼的高強度運動,并且囑咐家長督促完成,確保每位患兒均能嚴格執(zhí)行醫(yī)囑,治療為期1年。

1.2.2實驗組的治療

在常規(guī)營養(yǎng)、行為干預的基礎上,予以實驗組患兒rhGH皮下注射(國藥準字S20050025,每瓶規(guī)格:30IU/10mg/3mL)治療,每日睡前30min腹部臍周行皮下注射,劑量為(0.15～0.20)IU·kg-1·d-1,每日1次,治療為期1年。

1.3 觀察指標

1.3.1生長情況

觀察身高、體重(治療前后)、身高年增長速度、骨齡(治療前后)。由一位醫(yī)師使用同一測量儀對身高和體重進行測量,測量前校準儀器。身高測量方法要點:患兒以立正的姿勢站立,要求枕部、臀部與足跟成一條直線,手指并攏,雙手自然下垂,足跟靠攏,腳尖分開45°,挺胸收腹,測量讀數(shù)精確到0.1cm。體重測量方法要點:空腹體重,測量讀數(shù)精確到0.1kg。采用X線片對患兒進行手位骨齡檢查,根據(jù)Greulich-Pyle手、腕骨齡圖譜法給出骨齡值,記錄治療前、后骨齡的變化情況。

計算身高年增長速度(cm/年)=(治療結束身高-治療開始身高)/治療時間。

1.3.2生長因子骨代謝相關指標

收集所有患兒晨空腹靜脈血5mL,使用離心機3 000rpm分離血清,10min后取出低溫保存。采用化學發(fā)光免疫分析法檢測胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)和胰島素樣生長因子結合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)水平。采用電化學發(fā)光法檢測骨鈣素(osteocalcin,OC)、血清維生素D3(25-OH-D3)及骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase,BAP)水平。采用由上海酶聯(lián)生物有限公司生產的試劑盒,檢測程序均嚴格遵循儀器及試劑盒說明書進行操作。

1.3.3不良反應情況

觀察兩組患兒骨骼疼痛、頭痛、甲狀腺功能異常、暫時性空腹血糖值升高等不良反應情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患兒的一般情況

實驗組中,男童占51.79%(29/56),女童占48.21%(27/56),年齡為5～12歲,平均年齡(8.93±1.79)歲;對照組中男童占54.35%(25/46),女童占45.65%(21/46);年齡為5～12歲,平均年齡(8.11±2.07)歲。兩組患兒性別分布(χ2=0.07,P=0.80)、年齡(t=1.10,P=0.20)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前兩組患兒身高、體重、身高年增長速度、骨齡、骨代謝和生長因子相關指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1、表2、表3,兩組具有可比性。

表1 兩組患兒治療前后身高、體重、身高年增長速度及骨齡的比較

表2 兩組患兒治療前后骨代謝相關指標的比較

表3 兩組患兒治療前后生長因子相關指標的比較

2.2 兩組患兒治療前后的生長情況

治療前,兩組患兒身高、體重、身高年增長速度和骨齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療1年后,兩組患兒身高、體重、身高年增長速度和骨齡均明顯高于治療前(t=-12.36～-4.01,P<0.05),且實驗組患兒身高、體重、身高年增長速度較對照組均明顯升高(t=5.59～23.07,P<0.05),差異均有統(tǒng)計學意義,但骨齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

2.3 兩組患兒治療前后骨代謝相關情況

治療前,兩組患兒25-OH-D3、BAP和OC水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療1年后,兩組患兒25-OH-D3、BAP和OC水平均明顯高于治療前(t=-15.68～-3.49,P<0.05),且實驗組患兒25-OH-D3、BAP和OC水平較對照組均明顯升高(t=2.29～9.17,P<0.05),差異均有統(tǒng)計學意義,見表2。

2.4 兩組患兒治療前后生長因子相關情況

治療前,兩組患兒IGF-1和IGFBP-3水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療1年后,兩組患兒IGF-1和IGFBP-3水平均明顯高于治療前(t=-23.49～-4.12,P<0.05),且實驗組患兒IGF-1和IGFBP-3水平較對照組均明顯升高(t值分別為10.57和3.38,P<0.05),差異均有統(tǒng)計學意義,見表3。

2.5 兩組不良反應情況

實驗組患兒出現(xiàn)甲狀腺功能異常3例、血糖升高3例、骨骼疼痛1例及頭痛2例,不良反應發(fā)生率為16.07%(9/56);對照組患兒出現(xiàn)血糖升高1例、骨骼疼痛1例,不良反應發(fā)生率為4.35%(2/46),實驗組不良反應發(fā)生率高于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組患兒不良反應發(fā)生率的比較 [n(%)]

3 討論

3.1 營養(yǎng)干預可促進兒童生長發(fā)育,加用rhGH療效更顯著

身高是評估兒童生長發(fā)育、營養(yǎng)水平及健康狀況的重要指標。遺傳、營養(yǎng)、生活方式及內分泌等因素都是兒童生長發(fā)育的影響因素[10]。ISS是一類不明病因導致的矮身材的統(tǒng)稱,包括體質性青春發(fā)育延遲和家族性矮身材等,其發(fā)病機制尚不明確[1,10]。身材矮小會影響患兒認知能力和社交能力,且影響兒童性格的發(fā)展[1]。目前臨床上常用的方法有營養(yǎng)治療和藥物治療。均衡的營養(yǎng)、適量的運動、充足的睡眠等均是兒童生長發(fā)育的重要因素。本研究顯示,對照組通過合理飲食和生活行為干預1年后,患兒的身高、體重均顯著高于治療前,且身高年增長速度由治療前的(3.46±0.98)cm,增長為治療后的(4.12±0.87)cm,差異具有統(tǒng)計學意義,提示合理的營養(yǎng)支持可以促進個體身高增長、生長速度加快。但治療后身高年增長速度仍不夠理想,與文獻報道的營養(yǎng)治療存在周期長、兒童身體差異大,使治療方案存在一定的局限性,不能有效地緩解ISS的臨床結果[11]相一致。

rhGH是人工合成激素,與內源性生長激素有相似的功能,其可以通過調節(jié)患兒體內的內分泌水平促進身高增長,目前廣泛應用于ISS的治療中。本研究中實驗組將rhGH聯(lián)合營養(yǎng)、生活方式等支持干預應用于ISS患兒的治療,與劉鴻麗等[12]的研究結果類似,本研究結果顯示,與治療前和治療后對照組比較,治療后實驗組患兒身高、身高年增長速度、骨代謝相關指標和生長因子相關指標均顯著增高,提示rhGH對治療ISS患兒的生長發(fā)育起到了明顯的促進作用,對ISS患兒治療效果良好。

3.2 rhGH聯(lián)合營養(yǎng)支持可改善骨代謝指標,有利于促進ISS患兒的生長

本研究顯示,兩組患兒治療1年后,血清25-OH-D3、BAP及OC水平均明顯升高,且實驗組均明顯高于對照組,與蔡琴燕等[13]的研究結果相似。BAP和OC水平能反應骨形成情況,是骨代謝中重要的指標,血清BAP和OC水平的增加表明骨骼生長速度加快[14]。本研究顯示,rhGH治療可改善骨代謝指標,加快骨形成和骨吸收,促進骨骼發(fā)育和個體的生長。

生長激素-IGF-1軸是調控兒童生長發(fā)育的重要信號軸。IGF-1能夠刺激垂體促進內源性生長激素的分泌;rhGH能夠作用于肝臟,促進IGF分泌;另外,IGF-1在人體的主要運載體是IGFBP-3,IGFBP-3通過與IGF-1結合,可將IGF-1輸送至靶向器官發(fā)揮生理功能[15-16]。IGF-1和IGFBP-3具有強大的生物學活性,可以有效控制細胞的生長,幫助器官和組織發(fā)育,促進蛋白質合成及骨骼形成。同樣,維生素D能促進成骨細胞增殖,可作為軟骨細胞與生長激素-IGF-1軸的紐帶[11],經肝臟代謝為25-OH-D3后可促進腸道對鈣磷的吸收,調節(jié)骨骼鈣磷平衡,促進骨骼縱向生長[17]。本研究顯示,通過rhGH治療后,25-OH-D3、IGF-1和IGFBP-3水平較治療前和對照組均明顯升高,這些指標的升高可能在rhGH促進ISS患兒生長發(fā)育中起一定的作用。另外,與張燕等[18]的研究結果類似,本研究顯示,聯(lián)合rhGH治療的患兒與常規(guī)營養(yǎng)干預患兒不良反應的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義,提示rhGH的使用安全可靠。

綜上所述,rhGH聯(lián)合營養(yǎng)支持治療ISS患兒對改善生長落后的狀況有顯著療效,能明顯促進患兒骨骼發(fā)育,改善骨代謝指標,提高了IGF-1和IGFBP-3水平,有利于促進患兒的生長,且安全性良好。