家族性乳糜微粒血癥綜合征的研究進展

梁芙萌 王方芳 唐熠達

100191 北京大學第三醫院心內科、血管醫學研究所,血管穩態與重構全國重點實驗室,國家衛生健康委心血管分子生物學與調節肽重點實驗室,心血管受體研究北京市重點實驗室

家族性乳糜微粒血癥綜合征(familial chylomicronemia syndrome,FCS),也被稱為Ⅰ型原發性高脂蛋白血癥(T1HLP)(OMIM#238600),或脂蛋白脂肪酶缺乏癥(lipoprotein lipase deficiency,LPLD),是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病[1-2],最早于1932年由Bürger和Grütz提出。

1 流行病學特點

隨著人們對FCS的不斷深入研究,很多學者認為其實際發病率高于1/100萬。2018年Khavandi等[3]分析了2008—2017年紐約州385 000份電子病歷記錄,發現FCS的發病率約為1/10萬。Pallazola等[4]回顧性分析了2013—2017年在約翰霍普金斯醫院就診的1 627 763例患者,統計FCS患病率高達13/100萬。Shah等[5]回顧性分析了2006—2016年在克利夫蘭診所脂質中心就診的70 201例患者,發現FCS患病率至少為1/5 000,比報告的發病率高出200倍。目前我國尚無FCS發病率相關數據報道。

FCS多由脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)基因的雙等位基因(純合)變異引起[6],從而使LPL的活性下降或功能缺失,導致血漿中乳糜微粒(chylomicron,CM)濃度升高和高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia,HTG)。到目前為止,已知參與CM脂肪分解且與FCS相關的基因有5種,即LPL、載脂蛋白C2(apolipoprotein C-Ⅱ,APOC2)、載脂蛋白A5(apolipoprotein A-Ⅴ,APOA5)、脂肪酶成熟因子1(lipase maturation factor 1,LMF1)和甘油磷酸肌醇錨定高密度脂蛋白結合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein binding protein 1,GPIHBP1),其中LPL基因突變率在歐美FCS人群中高達80%以上[7-8]。大多數導致家族性LPL功能缺陷的基因突變位于LPL基因的外顯子4、5和6上[9]。

2 發病機制

CM是在攝入高脂肪食物后,由腸壁細胞合成的富含三酰甘油(triglyceride,TG)的巨大脂蛋白,是循環血液中外源性TG及膽固醇的主要運輸形式。在外周血中成熟的CM借助APOC2激活LPL,TG在LPL的作用下水解為甘油一酯和脂肪酸,然后被肌肉、脂肪組織、心肌組織等攝取或利用。……