同型半胱氨酸及尿蛋白肌酐比與糖尿病腎病的關系

賈楠,王連英,張雅靜,趙翠伶,王京京,孫琛,李玉鳳

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院平谷醫院內分泌科,北京 101200)

糖尿病腎病是2型糖尿病患者重要微血管病變之一,發病機制繁冗,若不及時干預,病情肆意進展,腎功能不斷惡化,最終誘發終末期腎病[1]。由此可見探尋早期反映患者腎臟損害的生物學指標,對指導臨床對糖尿病腎病患者的早期干預,延緩病情進展及改善預后十分有必要。研究[2-3]顯示,尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine,UACR)目前已作為糖尿病腎病患者早期診斷的重要靶點。血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)在介導氧化應激反應、微血管內皮細胞損傷及微炎癥方面具有重要價值,其在體內水平受胰島素與糖代謝狀態干擾,故推測血清Hcy在糖尿病腎病進展方面也存在一定的參與作用[4]。目前同時探尋血清Hcy及UACR在糖尿病腎病患者腎臟損害方面的研究較少。鑒于此,本研究擬觀察糖尿病腎病患者合并不同程度腎臟損害時,機體血清Hcy及UACR的水平,并分析上述兩者在糖尿病腎臟損害中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2021年12月首都醫科大學附屬北京友誼醫院平谷醫院收治的400例糖尿病腎病患者為研究對象(糖尿病腎病組),其中男性198例,女性202例;選取同時期內收治的200例單純2型糖尿病患者為對照組,其中男性107例,女性93例。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)2型糖尿病患者符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]中相關診斷;(2)糖尿病腎病符合《糖尿病腎臟病診治專家共識》[6]中相關診斷：指由糖尿病所致的慢性腎臟病,主要表現為尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g和(或)估算的腎小球濾過率<60 mL/min,且持續超過3個月;(3)納入對象的一般資料及本次實驗涉及實驗室相關檢查結果均保存完善,且本研究均嚴格遵照醫學倫理委員會規定。排除標準：(1)合并其他腎臟疾病,如原發性腎小球腎炎、泌尿系統疾患等;(2)合并可能影響血清Hcy水平的其他疾病,如自身免疫性疾病、惡性腫瘤等;(3)合并精神疾患影響研究開展。

1.2 方法

1.2.1 血清Hcy、UACR檢查方法 抽取空腹靜脈血,高速離心(3 000 r/min,半徑20 cm,10～15 min)后取上層清液,使用全自動生物化學設備(貝克曼AU 5 800)檢測血清Hcy。UACR：送檢清晨尿標本,采用酶法檢測尿肌酐,免疫散射比濁法檢測尿白蛋白,UACR≥30 mg/g視為異常。

1.2.2 分組方法 依據文獻[7]中的分期標準：GFR≥90 mL/min為G1期,60～89 mL/min為G2期,30～59 mL/min為G3期,15～29 mL/min為G4期,<15 mL/min為G5期。本研究中將G1、G2期納入早期糖尿病腎病組,G3～G5期納入晚期糖尿病腎病組。2006年我國 eGFR協作組制定的中國人的改良MDRD公式eGFR =175× Scr-1.234×年齡-0.179(女×0.79)。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 分組情況

入組400例糖尿病腎病患者中,G1期102例(25.50%),G2期110例(27.50%),將G1、G2期患者納入早期糖尿病腎病組(n=212);G3期74例(18.50%),G4期68例(17.00%),G5期46例(11.50%),G3～G5期糖尿病腎病患者納入晚期糖尿病腎病組(n=188)。

2.2 兩組患者一般資料比較

與2型糖尿病組患者相比,糖尿病腎病組患者血清Hcy及UACR水平較高,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組間其他資料對比,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.3 影響2型糖尿病患者合并腎損傷因素的Logistic回歸分析

將2型糖尿病患者是否合并腎損傷情況作為因變量(1=合并,0=未合并),將表1中有統計學差異的變量作為自變量(均為連續變量),經二元Logistic回歸分析顯示,2型糖尿病患者血清Hcy及UACR水平與患者發生腎損傷有關(P<0.05)。見表2。

表2 影響2型糖尿病患者合并腎損傷因素的Logistic回歸分析

2.4 兩組糖尿病腎病患者相關指標水平對比

與早糖尿病腎病組患者比較,晚期糖尿病腎病組患者血清Hcy及UACR水平較高,GFR水平較低,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組糖尿病腎病患者相關指標對比

2.5 血清Hcy及UACR與糖尿病腎病患者腎臟損害的相關性分析

經雙變量Spearman相關性檢驗顯示,血清Hcy及UACR水平與糖尿病腎病患者腎損傷(GFR水平)均呈負相關(r=-0.468、-0.719,P<0.05)。見表4及圖1。

表4 血清Hcy與UACR與糖尿病腎病患者腎臟損害的相關性分析

3 討論

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的全身代謝性疾病,可引起大血管及微血管病變,前者是指心、腦及外周動脈血管的病變,后者主要是指腎臟、視網膜微血管病變[8]。糖尿病腎病發病機制復雜,病程進展迅速,因腎臟具有強大的代償功能,當患者臨床癥狀發生或出現實驗室指標異常時,提示患者有可能已經進入腎功能損害的中晚期,此時,腎功能損害是不可逆的。臨床上糖尿病腎病診斷相對難度較大,甚至需要病理穿刺活檢,但因糖尿病原發疾病與患者個體需求等各方面原因,導致該種診斷方法開展受限[9-10]。故在糖尿病腎病早期予以準確評估及有效干預,對指導患者臨床治療,促進預后尤為必要。

Hcy是甲硫氨基酸中間產物,葉酸、維生素B12是Hcy代謝過程中重要輔助因子,被認為是引起血管損傷、動脈粥樣硬化的重要氨基酸[11]。有學者[12]認為,Hcy與DM的發生發展密切相關,且很有可能參與糖尿病血管并發癥的發展過程。Perlmutter等[13]指出Hcy水平是動脈粥樣硬化的危險因素,與2型糖尿病大血管病變密切相關,且多個國內外研究[14]中已指出,Hcy水平與糖尿病腎病的相關性。本研究顯示,與2型糖尿病組患者相比,糖尿病腎病組患者血清Hcy與UACR水平較高,提示血清Hcy、UACR可能與糖尿病患者發生腎損傷有關。分析原因可能為：血清Hcy在機體內主要經由轉硫、再甲基化兩種途徑代謝,當上述兩種途徑代謝異常時,血清中Hcy即出現異常增高[15]。當個體罹患糖尿病后,血糖水平持續升高,胰島素缺乏,導致胱硫醚β合成酶及四氫葉酸還原酶活性降低,導致血清Hcy升高;在糖尿病疾病進展中,糖代謝紊亂,誘發腎臟退行性病變,毛細血管間腎小球硬化癥,增加血清Hcy表達;血清Hcy在血液中氧化,高表達血清Hcy生成的過剩氧化劑,損害微血管內皮細胞,影響凝血因子功能,脂肪堆積在血管壁誘發小動脈血管栓塞,刺激細胞中炎癥因子分泌增多,加重血管壁與血管內皮損傷,另外血清Hcy還可導致微血管中平滑肌細胞增殖,進而加速微血管損傷,誘發并加重患者糖尿病腎病損害[16-19]。尿白蛋白屬于中分子量的蛋白質,一般情況下,諸多白蛋白無法通過,但糖尿病腎病患者因免疫、代謝等異常,造成濾過膜負電荷減少,靜電排斥力下降,機械屏障損害,導致白蛋白漏出,繼而出現蛋白尿,但需要注意的是,尿白蛋白會受患者進食、情緒等諸多因素干擾,穩定性不理想,故單純依賴尿白蛋白評估患者腎功能,特異性較低[20]。肌酐屬于小分子物質,在經過腎小球時被重吸收的量很少,每日肌酐生成量相對穩定,因此本研究采用尿白蛋白與肌酐比值來校正單純尿白蛋白穩定性差的不足。Logistic回歸分析顯示,2型糖尿病患者血清Hcy及UACR水平與腎臟損傷有關。

本研究顯示,晚期糖尿病腎病組患者血清Hcy與UACR水平高于早期糖尿病腎病組患者,GFR水平低于早期糖尿病腎病組患者;經雙變量Spearman相關性檢驗顯示,血清Hcy及UACR水平與糖尿病腎病患者腎臟損害(GFR水平)均呈負相關,提示臨床中積極干預糖尿病腎病患者血清Hcy及UACR水平利于延緩腎臟損害。

綜上,血清Hcy及UACR水平與糖尿病腎病患者腎臟損害(GFR水平)密切相關,臨床中需定期檢測血清Hcy及UACR水平,利于評估患者腎臟損害程度及延緩糖尿病腎病的進展。