阿爾茨海默病患者血清Ghrelin的表達水平及臨床意義

徐曉霞,朱葛敏,趙瑞

(1.武警陜西省總隊醫院門診部;2.西安市中心醫院神經內科;3.陜西省人民醫院神經內一科,陜西 西安 710054)

阿爾茨海默病(alzheimer disease,AD)病理主要表現為大腦β淀粉樣蛋白沉積及Tau蛋白過度磷酸化,認識功能障礙是其主要表現之一[1-3]。目前,AD發病率呈不斷增長,及時有效地診斷和治療AD尤為關鍵[4-6]。目前,臨床診斷AD尚無高敏感性和特異性的生物標志物,故而誤診率較高,影響治療及預后[7-8]。生長激素促泌素(Ghrelin)是人體生長、代謝過程中的一種重要肽,其與認知功能障礙的發病關系緊密,其水平異常對AD發生、發展可能存在一定的作用。因此,本研究旨在探討AD患者血清Ghrelin的表達水平及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年3月至2022年3月武警陜西省總隊醫院收治的48例AD患者為研究對象(病例組),其中男性29例,女性19例;年齡(68.89±7.43)歲;病程(3.56±1.18)年;體質量指數(BMI)(22.84±1.95)kg/m2。另納入本院同期52名健康體檢者作為對照組,其中男性30例,女性22例;年齡(68.42±7.51)歲;BMI(22.76±1.82)kg/m2。兩組對象一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)診斷依據符合美國國立神經病學語言交流障礙和AD及相關疾病協會制定的關于AD標準,表現下列二者同時存在者：記憶缺損;至少有以下一個認知障礙：執行管理能力障礙、失認、失用、失語;符合上述多方面認知缺陷造成社交、職業功能障礙,社交能力和職業能力與發病前明顯下降,緩慢起病,持續進展;(2)臨床資料完整;(3)簽署知情同意書。排除標準：(1)顱腦外傷、顱內腫瘤者;(2)感染性疾病、自身免疫性疾病者;(3)嚴重肝腎功能異常、心功能不全者;(4)精神類疾患,如精神分裂癥、抑郁癥、癲癇等,葉酸或維生素B12缺乏、甲狀腺功能減退等能引起癡呆的系統性情況。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 AD病情嚴重程度判斷標準

依據《神經病學》[9]第7版相關標準。采用臨床癡呆評定量表(CDR)相關分級標準評估患者病情嚴重程度,其中CDR評分1分為輕度AD,CDR評分2分為中度AD,CDR評分3分為重度AD,信度0.94,效度0.89。

1.3 血清Ghrelin水平測定

采集受試者清晨空腹外周靜脈血3 mL,置入抗凝試管中,并振蕩搖勻,靜置30 min后以離心半徑10 cm、2 500 r/min離心10 min,留取上清液。采用酶聯免疫吸附試驗測定血清Ghrelin水平,嚴格依據Ghrelin試劑盒(上海江萊生物科技有限公司)說明書標準測定。Ghrelin正常值150～10 000 μg/mL。

1.4 簡易精神狀況評定量表(MMSE)AD患者MMSE評分界限

文盲<18分,小學<21分,中學及以上學歷<24分。

1.5 觀察指標

(1)比較AD組與對照組血清Ghrelin水平;(2)比較AD組與對照組MMSE評分;(3)不同特征AD患者血清Ghrelin水平;(4)不同病情嚴重程度AD患者血清Ghrelin水平。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 AD組與對照組血清Ghrelin水平比較

AD組血清Ghrelin水平為(73.84±17.43)μg/mL,低于對照組(3182.35±438.47)μg/mL(t=49.062,P<0.05)。

2.2 AD組與對照組MMSE評分比較

AD組MMSE評分為(20.63±3.24)分,低于對照組的(28.23±1.08)分(t=15.986,P<0.05)。

2.3 影響AD患者血清Ghrelin水平的單因素分析

不同性別、年齡和BMI患者血清Ghrelin水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。病程>3年患者血清Ghrelin水平低于病程≤3年(P<0.05)。見表1。

表1 影響AD患者血清Ghrelin水平的單因素分析

2.4 不同病情嚴重程度AD患者血清Ghrelin水平比較

方差分析顯示,不同病情嚴重程度AD患者血清Ghrelin水平比較,差異有統計學意義(F=66.165,P<0.001),且重度組<中度組<輕度組(P<0.05)。見表2。

表2 不同病情嚴重程度AD患者血清Ghrelin水平比較

2.5 Ghrelin水平對AD患者診斷價值的ROC曲線分析

以MMSE評分作為金標準,經ROC曲線分析顯示,血清Ghrelin診斷AD的曲線下面積(AUC)為0.948,截斷值為86.06 μg/mL,預測敏感度、特異度分別為87.5%、91.7%。見表3。

表3 Ghrelin對AD診斷價值ROC曲線分析

2.6 Ghrelin與病程和MMSE評分相關性分析

經Pearson分析顯示,Ghrelin與病程呈線性負相關(P<0.05),與MMSE評分呈線性正相關(P<0.05)。見表4。

表4 Ghrelin與病程和MMSE評分相關性

3 討論

AD是以進行性癡呆為特征和不可逆的一種神經系統退行性疾病,其發病率逐年增加,對社會、家庭和病患造成沉重的負擔[10-12]。隨著病情的發展,AD患者記憶力減退、語言障礙、視覺空間技能損害、思維遲鈍、注意力散漫和情感障礙及人格變化等特點[13-15];同時伴隨著社會活動能力和自身生活能力的減退[16-17]。目前,關于AD具體發病原因仍未完全明確,缺乏有效的治療方法[18-20]。因此,采取及時有效的診斷和治療AD方法具有重要意義[21-23]。

本研究顯示,AD組血清Ghrelin水平低于對照組,由此可見AD患者血清Ghrelin水平下降,分析其原因可能是由于Ghrelin對多巴胺能神經元具有保護作用和抗氧化作用,促進多巴胺能神經元釋放多巴胺,刺激多巴胺能神經元異常放電,并且對AD引起的認知功能、自主神經功能具有調節作用;病程>3年血清Ghrelin水平低于病程≤3年,由此可見AD患者隨著病程延長血清Ghrelin水平下降,可能是由于隨著病程延長患者病情不斷進展有關,但其具體原因尚未完全明確,還需后續做多中心、多樣本深入研究,以期提供可靠依據。血清Ghrelin預測AD敏感度、特異度分別為87.5%、91.7%,由此可見Ghrelin預測AD患者具有良好的靈敏度和特異度。重度AD組血清Ghrelin水平低于輕度AD組和中度AD組,且中度AD組低于輕度AD組,由此可見AD患者Ghrelin水平隨著病情加重水平越低;此外,Ghrelin與病程負相關,與MMSE評分正相關。Ghrelin主要是由28個氨基酸殘基組成的一種內源性腦腸肽,Ghrelin及其生長激素促分泌素受體(GHSR)在中樞神經系統廣泛分布。Ghrelin可增強記憶和學習能力,具有神經保護作用。GHSR是含7個跨膜結構域的一種G-蛋白耦聯受體,主要表達于海馬區、腹側被蓋區、下丘腦及黑質致密部等多個大腦區域。有學者研究[24]表明,許多生物學功能都是Ghrelin通過與GHSR1a結合介導的,如促進睡眠、增強記憶功能、保護心血管、調節胃腸功能、促進攝食、調節能量代謝及促進生長激素分泌等,不僅能夠調節一般生理功能,同時還對下丘腦及下丘腦外的中樞神經系統具有調節功能,以及對高級腦功能具有重要影響。黃東明等[25]研究顯示,AD患者血清Ghrelin水平均低于健康志愿者,且AD患者血清Ghrelin水平與促甲狀腺激素、總三碘甲狀腺原氨酸、游離三碘甲狀腺原氨酸、總四碘甲狀腺原氨酸、游離四碘甲狀腺原氨酸呈正相關,由此可見提高Ghrelin水平可在AD患者甲狀腺激素代謝紊亂中具有保護作用。

綜上,AD患者血清Ghrelin水平下降,且與患者病程、病情嚴重程度及MMSE評分明顯相關,具有重要臨床研究價值。本研究局限之處,病例數可能偏少,造成統計結果可能會出現偏倚,因此還需后續增加樣本量深入研究,提供可靠臨床參考依據。