順-3-己烯酸甲酯還原制備葉醇的工藝研究

＊吳兵 王選智

（山東華馨香料有限公司 山東 274000）

引言

順-3-己烯-1-醇（葉醇）存在于許多花、水果和蔬菜中，不但經常用于鈴蘭和丁香等精致的花香香料，而且因其能產生清新的綠色效果被用于生產薄荷、水果和綠茶香料[1-3]。葉醇不僅具有極高的經濟價值，在食品飲料領域[4]和日用化工領域[5-6]以及生物防治領域[7]都扮演著相當重要的角色。

葉醇的結構式相對簡單，所含的C=C雙鍵構型為順式結構。順式葉醇與反式葉醇的香味相差較大。順式葉醇具有清新，令人舒爽的香氣，而反式葉醇則帶有濃厚的油脂味，缺乏清新鮮草香氣。所以引入具有高立體選擇性的C=C雙鍵是制備葉醇的關鍵所在，目前葉醇主要通過化學合成法和生物合成法[3,5,8]制備。

酯還原成醇是有機化學中最基本的氧化還原反應之一，它經常用于天然產品合成，有機中間體的制備和藥品、農用化學品、香精香料的合成。在烯烴等其他官能團的存在下對羰基進行高效的選擇性還原極其重要[9-11]。本文首次提出以順-3-己烯酸甲酯為原料，硼氫化鈉為還原劑制備葉醇。考察了以甲醇、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、乙醇等溶劑為體系對反應的影響。并采用單因素實驗研究了催化助劑CaCl2用量、還原劑NaBH4用量、反應時間對葉醇收率的影響。在此基礎上，將間歇反應擴大到公斤級反應，實現80%以上的葉醇收率，具有廣闊的工業化應用前景。

1.實驗部分

(1)試劑與儀器

無水乙醇（AR）、硼氫化鈉（質量分數為98%）、鹽酸（質量分數為37%），上海國藥集團試劑有限公司；氯化鈣（CaCl2）、甲醇（MeOH），AR，西隴科學股份有限公司；四氫呋喃（THF，AR），阿拉丁試劑（上海）有限公司；乙二醇二甲醚（DME，AR），上海麥克林生物科技有限公司；順-3-己烯酸甲酯（質量分數為99.5%），自制；1,4-二氧六環（質量分數為99.5%），蘇州強盛功能化學品有限公司。所有化學試劑使用前均未作任何處理。

GC-G20-08001氣相色譜儀，GC-MSQP2020 NX氣相色譜-質譜聯用儀，日本島津公司；HWCL-3集熱式恒溫水浴鍋，鄭州長城科工貿有限公司；DL-400低溫冷卻液循環泵，杭州庚雨儀器有限公司。

(2)實驗方法

①葉醇的合成

以甲醇/硼氫化鈉體系為例：將甲醇和順-3-己烯酸甲酯置于三口燒瓶中，配置好硼氫化鈉堿水溶液m（硼氫化鈉）:m（水）:m（NaOH）=20:80:1，反應溫度為20℃，冷凝循環水溫度為5℃。向三口燒瓶中滴加硼氫化鈉堿水溶液，控制在20～30min滴加結束，從開始滴加計時，定時取樣分析（1mL），用適量稀鹽酸淬滅，淬滅后加入二氧六環內標物用甲醇稀釋至4mL后進行氣相色譜分析。

以硼氫化鈉/氯化鈣體系為例：反應采用順-3-己烯酸甲酯為原料，篩選不同溶劑：乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、四氫呋喃，硼氫化鈉為還原劑，無水氯化鈣促進還原。實驗過程為：將順-3-己烯酸甲酯置于三口燒瓶中，取一半質量上述溶劑/混合溶劑與硼氫化鈉一起加入三口燒瓶中，另一半質量的溶劑/混合溶劑溶解氯化鈣后緩慢滴加，控制在20～30min滴加結束，從開始滴加計時，控制反應溫度為20℃。循環水溫度為5℃。定時取樣（1mL）分析，用適量稀鹽酸淬滅，淬滅后加入二氧六環內標物再用甲醇稀釋至4mL后進行氣相色譜分析。

②分析方法

采用GC-G20-08001氣相色譜儀對反應液進行分析，色譜條件為：色譜柱：InterCap-wax（30m×0.32mm×0.50μm）；初始溫度80℃，維持2min，以20℃/min，升溫至220℃，保留8min。柱溫80℃，進樣口溫度250℃；檢測器（FID）溫度250℃；分流比20:1；進樣量0.2μL；以二氧六環為內標物，采用內標法對順-3-己烯酸甲酯和葉醇含量進行定量分析。

采用配有Rtx-5MS毛細管柱的島津GC-MSQP2020 NX氣相色譜-質譜聯用儀對產物進行定性分析。色譜條件為：初始溫度80℃，維持2min，以20℃/min，升溫至220℃，保留8min。柱溫80℃，進樣口溫度250℃；檢測器（FID）溫度250℃；分流比20:1；進樣量0.2μL；質譜條件：EI源，離子源溫度200℃。

2.結果與討論

(1)反應條件的考察

①不同體系對葉醇收率的影響

表1中的反應條件：反應溫度為20℃；m（順-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；a：m（硼氫化鈉）:m（水）:m（NaOH）=20:80:1。

表1 不同體系對葉醇收率的影響

不同體系條件下對葉醇收率的影響如表1所示。在以甲醇為溶劑體系中，由于硼氫化鈉分解過快導致葉醇收率較低（行1、行2），當溶劑為乙二醇二甲醚和甲醇時，雖然葉醇收率增大（行6），但反應所需的反應時間較長。由于硼氫化鈉在堿性條件下較為穩定[12]，引入NaOH的水溶液對于葉醇收率也無顯著增益（行3），而且導致順-3-己烯酸甲酯在強堿性條件下發生皂化反應，生成順-3-己烯酸葉醇酯，故甲醇體系不適用于順-3-己烯酸甲酯還原。當溶劑為DME和THF時，雖然葉醇收率增大（行5、行6），但反應所需的反應時間較長。以乙二醇二甲醚單獨作為溶劑時，由于氯化鈣幾乎不溶于乙二醇二甲醚，故研磨氯化鈣后的顆粒大小以及反應固液兩相存在的傳質問題對實驗有較大影響，導致反應重復性差，需選用其他能溶解氯化鈣的溶劑。表1結果表明，加入氯化鈣為催化助劑后，葉醇收率有了明顯的提高。CaCl2為催化助劑可以增強NaBH4的還原性[13]，其中以乙醇作溶劑效果最優（行9），后續對以乙醇為溶劑的最優工藝條件進行探究。

②氯化鈣用量對反應的影響

反應條件：反應溫度為20℃；m（順-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；n（NaBH4）:n（順-3-己烯酸甲酯）=2；m（乙醇）:m（順-3-己烯酸甲酯）=6；反應時間1h。

如圖1所示，由于在乙醇體系中對酯的還原能力：CaBH4＞NaBH4[14]，隨著氯化鈣用量的增加，所形成的CaBH4增多導致順-3-己烯酸甲酯轉化率也逐漸增大，葉醇選擇性基本不變，維持在81%左右。當n（CaCl2）:n（順-3-己烯酸甲酯）=0.8時，葉醇收率最高為82.24%。

③硼氫化鈉用量對反應的影響

反應條件：反應溫度為20℃；m（順-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；n（CaCl2）:n（順-3-己烯酸甲酯）=2；m（乙醇）:m（順-3-己烯酸甲酯）=6；反應時間1h。

在20℃，m（順-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3 mmol），n（CaCl2）:n（順-3-己烯酸甲酯）=0.8；m（乙醇）:m（順-3-己烯酸甲酯）=6條件下，考察NaBH4用量對反應的影響，如圖2所示。隨著NaBH4用量的增加，n（NaBH4）:n（順-3-己烯酸甲酯）從1.0增加到2.0，葉醇選擇性幾乎不變，順-3-己烯酸甲酯轉化率逐漸增大。從經濟角度考慮，選擇n（NaBH4）:n（順-3-己烯酸甲酯）=1.2為最優條件，反應1h，順-3-己烯酸甲酯轉化率為83.29%，葉醇選擇性為97.21%，收率為80.97%。

圖2 硼氫化鈉用量對反應的影響

④乙醇含水量對反應的影響

在后處理過程中采用稀鹽酸對反應進行淬滅，由于有水的加入，常規精餾塔在乙醇水體系只能回收得到95%的乙醇，含水5%。從工業生產角度出發，如果乙醇中夾帶的水對反應沒有影響，就無需進一步精餾，所以需進一步考察乙醇含水量對反應的影響，實驗結果如表2所示。實驗結果表明，含5%水乙醇為溶劑，反應2h，葉醇收率仍能維持在80.92%。為了便于后續的分離，后續用含水量為5%的95%乙醇（后續統稱為95%乙醇）進行進一步實驗探究。

表2 乙醇含水量對反應的影響

反應條件：反應溫度為20℃；m（順-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；m（溶劑）:m（順-3-己烯酸甲酯）=6；n（CaCl2）:n（順-3-己烯酸甲酯）=0.8；n（NaBH4）:n（順-3-己烯酸甲酯）=1.2。

⑤乙醇含甲醇量對反應的影響

順-3-己烯酸甲酯還原制備葉醇，副產物為甲醇。在工業生產上，在甲醇濃度較低時乙醇與甲醇分離較為困難[15]。本小節探究乙醇中甲醇含量對反應是否有影響，來確定反應過程中夾帶甲醇的乙醇溶劑是否可以循環套用，實驗結果如圖3所示，使用的乙醇為95%乙醇。實驗結果表明，當乙醇中甲醇的含量從0增大到20%時，對葉醇收率沒有明顯影響，當增加至30%時，葉醇收率略微降低，從82.67%降至73.03%，在工業生產上添加5%的甲醇不僅略微增大葉醇的收率（從80.92%增至86.45%），也降低了分離過程的難度。所以后續回收的含有甲醇的乙醇溶劑對整個反應體系影響不大，對工業生產具有重要意義。

圖3 乙醇中甲醇含量對反應的影響

反應條件：反應溫度為20℃；m（順-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；m（乙醇）:m（順-3-己烯酸甲酯）=6；n（CaCl2）:n（順-3-己烯酸甲酯）=0.8；n（NaBH4）:n（順-3-己烯酸甲酯）=1.2。

⑥反應機理

由于發現反應中的面積歸一化法收率與內標法收率相差較大、判斷反應過程中有絡合物生成，故希望通過延長原料滴加時間判斷絡合物的形成規律。原料投料量為38.4g，延長氯化鈣95%乙醇溶液的滴加時長到1.5h。每隔15min取樣，用水和稀鹽酸淬滅，淬滅后加入1,4-二氧六環作為內標物進樣，用氣相色譜監控。反應過程中內標法和面積歸一化法的順-3-己烯酸甲酯轉化率、葉醇選擇性如圖4所示。

圖4 順-3-己烯酸甲酯轉化率（a）和葉醇選擇性（b）隨反應時間變化

圖4中的反應條件：反應溫度為20℃；m（順-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；m（乙醇）:m（順-3-己烯酸甲酯）=6；n（CaCl2）:n（順-3-己烯酸甲酯）=0.8；n（NaBH4）:n（順-3-己烯酸甲酯）=1.2。

如圖4所示，從面積歸一化法的結果上看，順-3-己烯酸甲酯的轉化率和葉醇的選擇性均隨著氯化鈣的95%乙醇溶液的滴加以及反應時間的延長而升高。并且由圖4（b）中可以看出，葉醇的選擇性面積歸一化法結果和內標法結果剛開始相差較大，說明反應中存在氣相色譜上無法出峰的反應中間體，導致面積歸一化法葉醇選擇性高于內標法。隨著時間延長而面積歸一化法數據逐漸接近內標法數據，這是因為隨著反應的不斷進行，中間體上的葉醇不斷地解離出來。猜測這種中間體可能是硼和葉醇的硼酸酯類的絡合物[16-17]，相關研究還在進行。

(2)中試放大實驗結果

按上述優化條件，即n（CaCl2）:n（順-3-己烯酸甲酯）=0.8，n（NaBH4）:n（順-3-己烯酸甲酯）=1.2，反應溫度20℃，m（95%乙醇）:m（順3-己烯酸甲酯）=6，反應時間2h。將投料量同等比例放大10倍，中試放大3批，實驗結果如表3所示。

反應條件：反應溫度為20℃；m（順-3-己烯酸甲酯）=38.4g（0.3mmol）；m（乙醇）:m（順-3-己烯酸甲酯）=6；n（CaCl2）:n（順-3-己烯酸甲酯）=0.8；n（NaBH4）:n（順-3-己烯酸甲酯）=1.2，反應時間=1h。

由表3的結果表明，在最佳工藝條件下進行中試放大實驗，擴展到公斤級反應，中試實驗收率與小試實驗結果相符合，均得到高于80%的葉醇收率。

3.結論

（1）以順-3-己烯酸甲酯為起始原料，篩選不同體系，確定以NaBH4為還原劑、乙醇為溶劑、CaCl2為催化助劑經還原反應制備葉醇，提出合成葉醇的新工藝路線。（2）確定最佳的反應條件為：順-3-己烯酸甲酯用量為38.4g，m（95%乙醇）:m（順-3-己烯酸甲酯）=6；m（甲醇）:m（95%乙醇）=0.05；n（CaCl2）:n（順-3-己烯酸甲酯）=0.8；n（NaBH4）:n（順-3-己烯酸甲酯）=1.2，反應溫度20℃，反應1h，葉醇收率為80.92%。（3）將順-3-己烯酸甲酯還原制備葉醇反應擴大到公斤級實驗規模，葉醇收率為80%以上，具有廣闊的工業化應用前景。