Boekelheide（伯克海德）反應的研究進展

＊謝子文 劉繼明 羅文俊

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1.前言

羥甲基吡啶化合物是一類重要的有機合成中間體，廣泛存在于自然界和應用于醫(yī)藥及精細化工領域。相比于芳香烴，由于氮原子的吸電誘導效應和吸電共軛效應的共同作用，使得在含氮芳香環(huán)的α位烷基的化學反應難以進行。因此采用吡啶氮氧化物在乙酸酐的處理下向α位烷基引入羥基的Boekelheide反應成為一種很好的解決方案[1]。

1947年，Ochiai’s課題組的Katada[2]首先報道了吡啶的氮氧化物在乙酸酐作用后發(fā)生了重排，經水解可以得到α-吡啶酮。隨后他們將底物范圍拓展到奎寧、苯并奎寧的氮氧化物，同樣得到了相應的α-吡啶酮[3]。1953年，日本Osaka大學產業(yè)科學研究所的Matsumura[4]研究發(fā)現(xiàn)2-烷基吡啶-N-氧化物或2-烷基喹啉-N-氧化物與芳基磺酰氯或磺酸酐之間通過Boekelheide重排過程，能獲得相應的2-氯甲基吡啶或2-磺酰氧基甲基喹啉。1954年，Boekelheide[5]將底物進一步擴展到一系列α位烷基側鏈取代的吡啶氮氧化物，與Katada的實驗不同的是，當α位為烷基時，重排水解后得到的不再是吡啶酮而是α位側鏈羥基化合物。這種類型反應隨后被命名為Boekelheide重排或Matsumura-Boekelheide重排。相比于直接氧化含氮芳烴側鏈，制備含氮芳烴的氮氧化物則容易得多，采用雙氧水氧化即可高效制備。因此這一反應被廣泛應用于各種含氮芳香化合物α位側鏈引入羥基。

2.反應機理

目前，該反應的機理還沒有被明確證實，針對該反應的機理主要有兩種表述。1960年，Oae和Katritzky[6-7]提出了離子對機理，他們認為氮氧化物被酸酐奪取氧負離子后形成正離子，而乙酰基得到氧負離子，隨后正負離子之間反應形成酯。另一種是[3,3]-σ重排機理[8-10]。首先氮氧化合物的氧負作為親核試劑進攻酸酐的羰基，完成氮氧上的酰基化。由于氮上正電荷強的吸電子效應，乙酸根負離子作為堿去把含氮芳香化合物鄰位取代烷基H，因此可以在反應體系中加入乙酸鈉作為催化劑。隨后進行分子內[3,3]-σ重排得到酯化產物如圖1所示。該反應主要有兩個副產物，即酰化試劑沒有重排至含氮芳香化合物2位側鏈，反而是進攻了含氮芳香化合物3位或者5位如圖2所示。同時也有相關文獻報導，反應過程中氮氧化物失去氧，還原成氮雜環(huán)化合物或當溫度較高時，也會生成一定量的焦油[11]。近期Kurzawa等人[12]通過實驗和量子化學計算，詳細研究了在乙酸酐酰化條件下以嘧啶N-氧化物制備相應的4-乙酰氧基甲基取代嘧啶衍生物的反應。實驗結果表明（嘧啶-4-基）甲基自由基是重排的關鍵中間態(tài)，使用TEMPO可以捕獲相應自由基如圖3所示。

圖3 Kurzawa等人使用TEMPO捕獲相應自由基

3.Boekelheide反應研究進展

一開始研究人員普遍采用乙酸酐或者乙酰氯作為酰化試劑。1985年，McKillop等人[13]發(fā)現(xiàn)將乙酸酐和乙酰氯組成混合酰化試劑，反應可以在室溫下快速進行，而且收率比單獨使用乙酸酐作為酰化試劑高，重排至3位和5位的副反應更少，同時將乙酸酐替換成丁酸酐3位副反應也能很好的抑制。1986年，Katsuhiro等人[14]采用DMF作為催化劑，采用三乙酸酐作為酰化試劑，反應速度提高，室溫下多個底物對應收率達到約70%。1995年，F(xiàn)ontenas等人[15]進行了拓展研究，他們發(fā)現(xiàn)采用三氟乙酸酐作為酰化試劑，反應可以在常溫下快速進行，反應選擇性較高。例如，當使用乙酸酐作為酰化試劑時，八氫吖啶氮氧化物與大大過量的乙酸酐在120℃反應4h，水解后收率為71%；采用三氟乙酸酐為酰化試劑，以二氯甲烷為溶劑室溫下反應，水解后收率達到89%。2010年，Andreotti等人[16]采用手性Mosher's酰基氯作為酰化試劑，成功的構建了立體選擇性Boekelheide反應。極大提升了該反應的應用范圍。2011年，Massaro等人[17]報道了一種新的涉及Boekelheide重排反應的分子內環(huán)化。他們利用二叔丁基硅基二(三氟甲烷磺酸鹽)作為酰化試劑，從（氨基烷基）吡啶氮氧化物合成吡咯烷和哌替啶。將Bokelheide重排反應應用到分子內環(huán)化反應。2012年，Sajal等人[18]以2,5-二甲基吡嗪為底物[8]，用間氯過氧苯甲酸為氧化劑氧化得到2,5-二甲基吡嗪雙氮氧化物，然后經過雙Boekelheide重排反應水解后得到2,5-二(羥甲基)吡嗪。實現(xiàn)了雙Boekelheide反應的應用。2017年，Wang等人[19]采用銅催化串聯(lián)氧化重排采用醛和2-烷基雜環(huán)N-氧化物合成2-吡啶甲基酯衍生物。該方法使用簡單的醛即可成功實現(xiàn)2-烷基吡啶、2-烷基吡嗪和2-烷基噻唑化合物的芐基C(sp3)-H酰氧基化反應。2019年，Xun等人[20]通過串聯(lián)加成和Boekelheide重排反應，開發(fā)了一種方便高效的烯基吡啶氮氧化物雙官能化轉化。他們開發(fā)了第一個烯吡啶氮氧化物的雙官能化，同時構建了C-O和C-X（S,O或Cl）鍵，值得注意的是該反應具有很高的原子經濟性，同時反應條件相對溫和。2020年，荊華青和李紅亮等人[21]以2-芐基吡啶氮氧化物和三氟乙酸酐為原料，通過“一鍋三步法”（串聯(lián)“酰化、[3,3]-σ重排和水解”反應）合成了關鍵藥理活性中間體苯基-2-吡啶基甲醇，收率為81.0%。該方法實現(xiàn)了由2-芐基吡啶氮氧化物到苯基-2-吡啶基甲醇的高效直接轉化，將原來重排水解分步操作整合為單步進行。2020年，Liu等人[22]通過Boekelheide重排以N-烯氧基吡啶選擇性合成得到β-2-吡啶烷基酮。首次將Boekelheide反應擴展到N-烯氧基吡啶烷基化反應。

4.結束語

相比于芳香烴，含氮芳香環(huán)相對而言不活潑，因此研究人員一直在尋找修飾其側鏈的方法，相比于直接氧化含氮芳香烴側鏈這種直接方案來說，雖然采用伯克海德重排反應路徑更長，成本也增加了。但是該方案提供了更溫和的反應條件，更高的區(qū)域選擇性等優(yōu)勢。隨著含氮芳香環(huán)化合物在生產生活中的廣泛應用，圍繞Boekelheide反應一定會有更多的研究進展和應用，例如，更高效的催化體系和更廣泛的底物適應性和化學選擇性，同時，隨著各種檢測分析手段的發(fā)展，其反應機理也會更加的明晰。另外，隨著有機化學的不斷發(fā)展，相信會有越來越多的不對稱方法實現(xiàn)Boekelheide重排不對稱反應，開發(fā)更多手性藥物及精細化學品等領域。