頭孢哌酮舒巴坦致成人凝血功能異常危險(xiǎn)因素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

脫鳴富 ，唐彩娥 ，楊鯤 ，沈亞兵 ，雷世鑫 ，楊亮 ＃（.甘肅醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，甘肅 平?jīng)?744000；.甘肅醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 平?jīng)?744000）

頭孢哌酮舒巴坦是臨床應(yīng)用較為廣泛的抗菌藥物之一，其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，已成為治療重癥感染及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌感染的首選藥物。但該藥說(shuō)明書(shū)指出，凝血功能異常、血小板減少是其常見(jiàn)不良反應(yīng)。Wang等[1]對(duì)23 242例使用頭孢哌酮舒巴坦的患者開(kāi)展的回顧性研究顯示，凝血功能異常、血小板降低和出血的發(fā)生率分別為9.2%、15.7%和4.2%。頭孢哌酮舒巴坦誘發(fā)的凝血功能異常不但可使患者的住院時(shí)間延長(zhǎng)、治療費(fèi)用增加，嚴(yán)重者還可引起泌尿系統(tǒng)、消化道、皮膚及口咽部等出血反應(yīng)，甚至增加死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2019年發(fā)布公告，要求對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂，在“注意事項(xiàng)”中加入有關(guān)凝血功能障礙及出血風(fēng)險(xiǎn)的警告項(xiàng)。頭孢哌酮舒巴坦修訂后的說(shuō)明書(shū)指出，已有頭孢哌酮舒巴坦有關(guān)的嚴(yán)重出血甚至致死的報(bào)告，用藥時(shí)須密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、血小板計(jì)數(shù)等，一旦出現(xiàn)不明原因的持續(xù)性出血，應(yīng)立即停藥。同時(shí)，該藥說(shuō)明書(shū)指出，凝血功能異常及出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括合并有臨床出血風(fēng)險(xiǎn)的病癥、有近期出血史的消化性潰瘍、凝血功能異常或有出血風(fēng)險(xiǎn)的肝臟疾病及正在使用影響止血的藥物等。盡管該藥說(shuō)明書(shū)對(duì)臨床安全用藥起到了一定的指導(dǎo)作用，但仍缺乏全面性；加之雖然已有關(guān)于頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常危險(xiǎn)因素的研究報(bào)道，但這些研究普遍存在納入研究樣本量和暴露因素較少、地域局限、研究結(jié)果不完全一致、代表性不夠等問(wèn)題。為此，本研究采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)了成人使用頭孢哌酮舒巴坦發(fā)生凝血功能異常的危險(xiǎn)因素，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；語(yǔ)種僅限于中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象

本研究納入的患者為：（1）年齡＞18歲；（2）有明確的頭孢哌酮舒巴坦使用指征，感染部位不限；（3）無(wú)用藥禁忌證；（4）無(wú)血液系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病；（5）凝血功能異常與頭孢哌酮舒巴坦用藥具有相關(guān)性。凝血功能異常診斷標(biāo)準(zhǔn)：用藥前患者PT和活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）無(wú)明顯異常，用藥后PT或APTT較用藥前分別延長(zhǎng)＞3 s或＞10 s[3]。根據(jù)凝血功能是否發(fā)生異常，將患者分為試驗(yàn)組（凝血功能異常）和對(duì)照組（凝血功能正常）。

1.1.3 危險(xiǎn)因素

本研究的危險(xiǎn)因素包括：高齡、肝功能不全、腎功能不全、低蛋白血癥、進(jìn)食欠佳、聯(lián)用抗凝藥物、合并惡性腫瘤、頭孢哌酮舒巴坦日劑量≥9 g（以下簡(jiǎn)稱“日劑量≥9 g”）、頭孢哌酮舒巴坦用藥療程≥10 d（以下簡(jiǎn)稱“用藥療程≥10 d”）。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）數(shù)據(jù)存在明顯偏差且無(wú)法核實(shí)其準(zhǔn)確性的文獻(xiàn)；（3）無(wú)有效數(shù)據(jù)提取的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館。中文檢索詞包括“頭孢哌酮舒巴坦”“舒普深”“凝血功能異常”“凝血功能障礙”“危險(xiǎn)因素”“影響因素”。英文檢索詞包括“cefoperazone/sulbactam”“coagulation disorder”“influencing factor”“risk factor”。檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2023年4月30日。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2位研究人員依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行交叉核對(duì)，遇到分歧時(shí)先協(xié)商解決，仍不能達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)時(shí)，則由第三位研究人員裁決。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、患者例數(shù)、危險(xiǎn)因素[比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）或有原始數(shù)據(jù)可轉(zhuǎn)化為OR及95%CI]等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用紐卡斯?fàn)栦滋A量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評(píng)價(jià)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究的質(zhì)量，包括隊(duì)列選擇（0～4分）、組間可比性（0～2分）和結(jié)果評(píng)估（0～3分），總分為9分，＞6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，≤6分為低質(zhì)量文獻(xiàn)[4]。采用文獻(xiàn)[5]的方法評(píng)價(jià)RCT質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量采用OR及其95%CI表示；采用I2檢驗(yàn)分析納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P＞0.1、I2＜50%，表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究的基本信息

初檢共得到291篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文后，最終納入13篇文獻(xiàn)[6-18]，其中11篇為病例對(duì)照研究[8-18]，2篇為隊(duì)列研究[6-7]，未檢索到RCT；共計(jì)18 387例患者，其中試驗(yàn)組1 477例，對(duì)照組16 910例。結(jié)果見(jiàn)圖1、表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

8篇文獻(xiàn)[6-7，9，12-14，16-17]為8分，3篇文獻(xiàn)[8，11，15]為7分，2篇文獻(xiàn)[10，18]為6分，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 肝功能不全

6項(xiàng)研究報(bào)道了肝功能不全對(duì)凝血功能異常的影響[6-7，11-13，16]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.46，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（圖2）。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中肝功能不全患者的構(gòu)成比顯著高于對(duì)照組[OR＝5.95，95%CI（4.21，8.40），P＜0.000 01]，表明肝功能不全患者發(fā)生凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)高于肝功能正常患者。

圖2 肝功能不全對(duì)凝血功能異常影響的Meta分析森林圖

2.3.2 進(jìn)食欠佳

9項(xiàng)研究報(bào)道了進(jìn)食欠佳對(duì)凝血功能異常的影響[8-13，16-18]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.11，I2＝39%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（圖3）。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中進(jìn)食欠佳患者的構(gòu)成比顯著高于對(duì)照組[OR＝7.25，95%CI（5.13，10.24），P＜0.000 01]，表明進(jìn)食欠佳患者發(fā)生凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)高于飲食正常患者。

圖3 進(jìn)食欠佳對(duì)凝血功能異常影響的Meta分析森林圖

2.3.3 其他危險(xiǎn)因素

Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中高齡、腎功能不全、低蛋白血癥、聯(lián)用抗凝藥物、合并惡性腫瘤、日劑量≥9 g和用藥療程≥10 d患者的構(gòu)成比均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 其他危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

由于分析了高齡的4篇文獻(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，為確保Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，本研究以高齡為指標(biāo)通過(guò)更換Meta分析模型進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，采用固定效應(yīng)模型分析后得到的結(jié)果為[OR＝1.30，95%CI（1.16，1.46），P＜0.05]，與采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析得到的結(jié)果基本一致，表明本研究結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

2.5 發(fā)表偏倚分析

由于腎功能不全的納入文獻(xiàn)數(shù)＞10篇，故本研究以腎功能不全為指標(biāo)繪制倒漏斗圖（圖4），結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)基本均勻分布于倒漏斗圖中線附近，但所有的點(diǎn)均分布在縱軸1的右側(cè)，表明本研究可能存在較大的發(fā)表偏倚。

圖4 腎功能不全的倒漏斗圖

3 討論

目前關(guān)于頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的機(jī)制尚不完全清楚。有學(xué)者認(rèn)為，可能與頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中含有的N-甲基硫代四氮唑在肝臟中競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素K的生成有關(guān)[2-3]。頭孢哌酮舒巴坦說(shuō)明書(shū)也指出，少數(shù)患者使用頭孢哌酮舒巴坦后易出現(xiàn)維生素K缺乏。但Cai等[2]研究發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮舒巴坦用藥后能顯著延長(zhǎng)重癥感染患者的PT和APTT，而頭孢哌酮他唑巴坦對(duì)PT和APTT無(wú)顯著影響，說(shuō)明頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常可能與含酶抑制劑舒巴坦也有一定相關(guān)性。Wang等[7]的真實(shí)世界研究顯示，頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的發(fā)生率為9.2%，明顯高于頭孢哌酮他唑巴坦和頭孢他啶的4.7%和2.4%。朱愿超等[13]研究發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的發(fā)生率為4.17%，嚴(yán)重程度以中重度為主，個(gè)別患者可能出現(xiàn)消化道大出血甚至失血性休克。張寒鈺等[10]研究也發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常患者中，有48.72%的患者發(fā)生出血事件，主要為皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、消化道出血和咯血。文獻(xiàn)報(bào)道，頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常多為遲發(fā)性，多發(fā)生在用藥3～12 d后，早期無(wú)典型臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為PT、APTT及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值增加；若不及時(shí)予以停藥或?qū)ΠY處理，患者可能出現(xiàn)皮膚瘀斑，少數(shù)患者可能出現(xiàn)上消化道出血、血尿等嚴(yán)重出血反應(yīng)，甚至死亡[18]。因此，了解頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的危險(xiǎn)因素，盡早干預(yù)，可有效避免嚴(yán)重出血反應(yīng)的發(fā)生。

本研究中，患者進(jìn)食欠佳、肝腎功能不全、聯(lián)用抗凝藥物、日劑量≥9 g和用藥療程≥10 d與頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的相關(guān)強(qiáng)度較高，其中進(jìn)食欠佳和肝功能不全的OR分別為7.25和5.95，這意味著進(jìn)食欠佳和肝功能不全患者使用頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的發(fā)生率分別是進(jìn)食正常和肝功能正常患者的7.25倍和5.95倍。目前關(guān)于進(jìn)食不佳的定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般指患者基于各種原因無(wú)法正常進(jìn)食或需要腸內(nèi)/腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療[14]。食物中富含大量維生素K，長(zhǎng)期進(jìn)食過(guò)少或不能進(jìn)食可導(dǎo)致維生素K攝入不足；此外，進(jìn)食欠佳還可導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良，體內(nèi)腸道菌群失調(diào)，影響維生素K的合成和吸收，從而增加凝血功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。王鈺瑩等[16]認(rèn)為，患者進(jìn)食＜1 200 mL/d是頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的高危因素。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，患者進(jìn)食＜1 000 mL/d時(shí)，頭孢哌酮舒巴坦引起凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[8，12]，凝血功能異常發(fā)生率是進(jìn)食≥1 000 mL/d患者的151.4倍[12]。綜合上述證據(jù)可知，對(duì)于不能正常進(jìn)食或需要腸內(nèi)/腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療的患者，凝血功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均可能增加，且進(jìn)食情況越差，凝血功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，在臨床用藥中，對(duì)于進(jìn)食欠佳的患者應(yīng)積極予以食物調(diào)整、藥物調(diào)理及中醫(yī)手段干預(yù)等，以增強(qiáng)患者食欲，改善其進(jìn)食欠佳的情況。藥動(dòng)學(xué)研究顯示，約25%的頭孢哌酮和85%的舒巴坦經(jīng)肝臟代謝后由腎臟排泄[1]。肝功能不全或腎功能不全的患者容易發(fā)生藥物代謝和排泄減慢，致使體內(nèi)蓄積的藥物濃度增加，從而抑制維生素K的合成和吸收，進(jìn)而導(dǎo)致凝血功能異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。梁河等[15]研究發(fā)現(xiàn)，患者腎功能不全的程度越重，凝血功能異常的發(fā)生率越高，其中血清肌酐清除率＞120 mL/min的患者使用頭孢哌酮舒巴坦的凝血功能異常發(fā)生率是血清肌酐清除率≤120 mL/min患者的6.68倍。頭孢哌酮舒巴坦用藥劑量和療程對(duì)凝血功能的影響均與藥物體內(nèi)蓄積、抑制維生素K的合成和吸收有關(guān)。頭孢哌酮舒巴坦說(shuō)明書(shū)推薦成人常規(guī)日劑量不超過(guò)9 g，對(duì)于多重耐藥菌株（鮑曼不動(dòng)桿菌等）所致的重癥感染，專家共識(shí)推薦日劑量可達(dá)12～15 g，且需長(zhǎng)療程給藥[19]。本研究結(jié)果顯示，頭孢哌酮舒巴坦日劑量≥9 g和用藥療程≥10 d是發(fā)生凝血功能異常的危險(xiǎn)因素，提示臨床使用頭孢哌酮舒巴坦時(shí)應(yīng)高度警惕大劑量、長(zhǎng)療程用藥患者發(fā)生凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)加用維生素K予以預(yù)防。靜脈血栓是重癥感染患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，臨床早期多予以抗凝藥物（肝素類、香豆素類等）來(lái)預(yù)防靜脈血栓的發(fā)生，而凝血功能異常、出血反應(yīng)等是抗凝藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，兩種有凝血功能異常反應(yīng)的藥物聯(lián)用可使患者凝血功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度進(jìn)一步增加。這提示，頭孢哌酮舒巴坦與抗凝藥物應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用，必須聯(lián)用時(shí)宜選用凝血功能異常發(fā)生率低和嚴(yán)重程度較輕的抗凝藥物，如小分子肝素（低分子肝素、依諾肝素鈉等）或新型抗凝藥物，并定期復(fù)查凝血功能。

本研究結(jié)果顯示，合并低蛋白血癥、惡性腫瘤和高齡對(duì)頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的相關(guān)強(qiáng)度較小。頭孢哌酮舒巴坦為高蛋白結(jié)合率藥物（蛋白結(jié)合率＞95%），低蛋白血癥能使蛋白結(jié)合率高的藥物體內(nèi)游離型藥物濃度升高，進(jìn)而影響維生素K的合成和吸入[20]；此外，低蛋白血癥是重癥感染患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，且多伴有進(jìn)食欠佳或禁食，這進(jìn)一步增加了凝血功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥可使頭孢菌素引起的出血事件發(fā)生率增加40%[21]。目前低蛋白血癥尚未有統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)》指出，健康成人的血漿白蛋白水平為35～55 g/L，當(dāng)血漿白蛋白＜25 g/L即為低蛋白血癥[20]。建議低蛋白血癥患者使用頭孢哌酮舒巴坦時(shí)，應(yīng)采用高蛋白飲食，必要時(shí)予以適量人血白蛋白糾正低蛋白血癥狀態(tài)，減少/減輕凝血功能異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度。惡性腫瘤為免疫功能障礙性疾病，隨著病情的發(fā)展多伴有營(yíng)養(yǎng)不良、進(jìn)食欠佳和低蛋白血癥等，而使維生素K合成和吸收減少，從而增加凝血功能異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。患者年齡越大，發(fā)生凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)也越大，這可能與患者年齡越大，肝腎功能和進(jìn)食量也下降越多，從而易出現(xiàn)低蛋白血癥等有關(guān)，但關(guān)于年齡的臨界值目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。吳青松等[8]研究發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的患者年齡閾值為75.5歲。因此，筆者建議頭孢哌酮舒巴坦應(yīng)謹(jǐn)慎用于年齡超過(guò)75歲的高齡患者。此外，本研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組患者例數(shù)差別較大，主要與文獻(xiàn)[8]采用真實(shí)世界數(shù)據(jù)有關(guān)，但該文獻(xiàn)采用多因素Logistic回歸分析對(duì)危險(xiǎn)因素的混雜因素進(jìn)行了校正，因此其對(duì)本研究結(jié)果不會(huì)造成較大的偏倚。

綜上所述，高齡、肝腎功能不全、合并惡性腫瘤、低蛋白血癥、聯(lián)用抗凝藥物、進(jìn)食欠佳、日劑量≥9 g和用藥療程≥10 d是頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的危險(xiǎn)因素。建議臨床在使用該藥時(shí)，對(duì)于長(zhǎng)期進(jìn)食欠佳、肝腎功能不全或同時(shí)具有上述2種以上危險(xiǎn)因素的患者避免使用，必須使用時(shí)可經(jīng)驗(yàn)性予以維生素K預(yù)防，或選用與頭孢哌酮舒巴坦具有相同抗菌譜和抗菌活性，且凝血功能異常發(fā)生率較小、嚴(yán)重程度較輕的抗菌藥物。本研究也存在一定的局限性，如本研究未檢索到RCT，可能存在報(bào)道偏倚；本研究中個(gè)別文獻(xiàn)納入的危險(xiǎn)因素未進(jìn)行混雜因素校正等。故所得結(jié)論尚需前瞻性、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。