我院貝伐珠單抗生物類似藥與原研藥相關不良反應回顧性分析Δ

丁年羊 ，李莉 ，方攀奇 ，徐思露 ，趙敏 ，燕丹 #（.江蘇省腫瘤醫院/南京醫科大學附屬腫瘤醫院/江蘇省腫瘤防治研究所藥學部，南京 0009；.南京市食品藥品監督檢驗院，南京 98）

貝伐珠單抗是由中國倉鼠卵巢細胞表達的特異性靶向游離血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，其能通過阻斷游離VEGF與其受體結合，抑制腫瘤組織血管生成而發揮抗腫瘤作用。貝伐珠單抗由羅氏制藥公司研發，2004年美國FDA批準其聯合以氟尿嘧啶為基礎的化療方案用于治療初治轉移性結直腸癌，商品名為Avastin?（中文商品名為安維汀）。隨著臨床研究的不斷開展和臨床數據的積累，該藥又被美國FDA陸續批準用于晚期非鱗狀非小細胞肺癌、轉移性結直腸癌、復發性膠質母細胞瘤、轉移性腎癌、宮頸癌、卵巢癌和肝細胞癌等適應證。安維汀于2010年2月在我國獲批上市，適應證為轉移性結直腸癌，后又增加了非鱗狀非小細胞肺癌和復發性膠質母細胞瘤等適應證。安維汀的腫瘤適應證眾多，且具有靶點廣譜、無需基因檢測、毒性較低等特點，臨床應用十分廣泛[1]。隨著安維汀在全球的專利陸續過期（歐洲專利2019年過期，美國專利2017年過期），貝伐珠單抗已成為抗腫瘤生物類似藥的研發熱點。

2015年3月原國家食品藥品監督管理總局發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》指出，生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。目前，國內已有10個廠家的貝伐珠單抗生物類似藥獲批上市。根據南京市市場監督管理局下發的《關于開展藥品醫療器械重點品種安全風險（不良反應/事件）監測評價研究工作的通知》（寧市監藥測字〔2021〕1號）要求，我院（江蘇省腫瘤醫院）是貝伐珠單抗安全風險監測評價研究單位之一。基于此，本研究收集了我院使用貝伐珠單抗原研藥及其生物類似藥的藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）報告，評價了貝伐珠單抗原研藥及其生物類似藥的用藥風險，旨在為臨床合理用藥提供數據支持，保障用藥安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2022年1－12月向南京市藥品（醫療器械）不良反應監測中心上報的可能由貝伐珠單抗引起的ADR報告，內容包括患者年齡、性別、過敏史、原患疾病情況、用藥情況、ADR累及系統/器官及臨床表現、嚴重程度、不良反應轉歸等。

1.2 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗：（1）n≥40且理想值（T）≥5時選擇Pearsonχ2檢驗；（2）n≥40且1≤T＜5時選擇連續性校正χ2檢驗；（3）n＜40或T＜1時選擇Fisher精確概率法檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 一般情況

2022年，我院使用貝伐珠單抗的患者共6 818人次，使用貝伐珠單抗生物類似藥與原研藥的患者分別為5 971、847人次；共上報貝伐珠單抗相關ADR報告136份，ADR發生率為1.99%，其中貝伐珠單抗生物類似藥與原研藥的ADR報告分別為130和6份，ADR發生率分別為2.18%和0.71%，貝伐珠單抗生物類似藥的ADR發生率顯著高于原研藥（χ2＝8.186，P＝0.004）。所有ADR報告中，一般ADR 108份（79.41%）、嚴重ADR 28份（20.59%）；涉及男性63人次（46.32%，其中原研藥為3人次），女性73人次（53.68%，其中原研藥為3人次）；患者最小年齡26歲，最大年齡83歲，具體年齡和性別分布見表1。

表1 2022年我院貝伐珠單抗相關ADR的患者年齡與性別分布

2.2 患者原患疾病情況

所有ADR報告中，患者的原患疾病包括結直腸癌59人次（占比43.38%，其中原研藥為3人次），肺癌47人次（占比34.56%，其中原研藥為2人次），卵巢癌23人次（占比16.91%，其中原研藥為1人次），宮頸癌4人次（占比2.94%），惡性間皮瘤、肝癌和胃癌各1人次（各占比0.74%）。

2.3 患者用藥情況

所有ADR中，患者通過靜脈滴注給藥的有135人次（占比99.26%），通過腹膜腔內給藥的有1人次（占比0.74%）。貝伐珠單抗在不同的治療方案中單次用藥劑量為200～900 mg，有43人次（占比31.62%，其中原研藥為1人次）單次用藥劑量為500 mg，39人次（占比28.68%，其中原研藥為2人次）為400 mg，26人次（占比19.12%，其中原研藥為1人次）為300 mg，11人次（占比8.09%）為600 mg，3人次（占比2.21%）為700 mg，2人次（占比1.47%）為200 mg，2人次（占比1.47%）為450 mg，2人次（占比1.47%，其中原研藥為1人次）為800 mg，2人次（占比1.47%）為900 mg，其他各有1人次分別為240、250、280、350、525 mg，另有原研藥使用劑量為840 mg的1人次（占比0.74%）。治療方案以貝伐珠單抗與其他腫瘤治療藥物的聯合治療方案為主（129人次，占比94.85%，其中原研藥為6人次），主要聯合的藥物為細胞毒藥物或免疫治療藥物，如聯合鉑類藥物的有64人次（其中原研藥為3人次），聯合氟尿嘧啶類藥物的有46人次（其中原研藥為3人次），聯合紫杉醇類藥物的有20人次（其中原研藥為1人次），聯合免疫檢查點抑制劑的有19人次（其中原研藥為1人次）等，還有1人次使用貝伐珠單抗原研藥聯合多柔比星脂質體；使用貝伐珠單抗單藥治療方案的有7人次（占比5.15%），都使用的貝伐珠單抗生物類似藥。

2.4 ADR累及系統/器官及臨床表現

貝伐珠單抗相關ADR的累及系統/器官包括心血管系統、消化系統、血液和淋巴系統、神經系統等，主要臨床表現包括高血壓/血壓升高、惡心/嘔吐、發熱、白細胞降低等，具體見表2（1人次ADR往往累及多個系統/器官）。

表2 2022年我院貝伐珠單抗ADR累及系統/器官及臨床表現

可能由貝伐珠單抗原研藥引起的6人次ADR中，導致高血壓/血壓升高的有3人次，白細胞與血小板同時降低、腹瀉和發熱的各1人次；同時，可能由貝伐珠單抗生物類似藥引起高血壓/血壓升高的有43人次，白細胞/血小板降低的有14人次（有3人次為白細胞與血小板同時降低），腹瀉的有4人次，發熱的有10人次。原研藥與生物類似藥的上述臨床表現發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 嚴重和新的ADR發生情況

所有ADR報告中，共發生嚴重ADR 28人次，貝伐珠單抗生物類似藥與原研藥引起的嚴重ADR分別為26和2人次，臨床表現包括重度高血壓/血壓升高（13人次）、骨髓抑制（10人次，表現為白細胞或血小板降低）、發熱（1人次）、蛋白尿（1人次）、惡心/嘔吐（1人次）、甲狀腺功能減退（1人次）和小腸梗阻（1人次）。

2.6 ADR轉歸情況

所有ADR報告中，痊愈和好轉的患者有118人次，未好轉的患者有4人次，不詳的患者有14人次。未好轉的4人次中，有3人次使用貝伐珠單抗生物類似藥，1人次使用原研藥。

3 討論

3.1 貝伐珠單抗ADR發生率與臨床表現情況

2022年，我院使用貝伐珠單抗的患者共6 818人次，ADR發生率為1.99%，其生物類似藥與原研藥相關的ADR發生率分別為2.18%和0.71%，生物類似藥的ADR發生率顯著高于原研藥，提示臨床在使用貝伐珠單抗生物類似藥時應進一步做好ADR監測工作。ADR臨床表現最多的是高血壓/血壓升高，共發生46人次，發生率為0.67%；其次是消化系統反應，主要表現為惡心/嘔吐、腹瀉、便秘等，共發生43人次，發生率為0.63%；再次是血液和淋巴系統反應，主要表現為白細胞和血小板降低，共發生19人次，發生率為0.28%。可能由貝伐珠單抗原研藥引起的6人次ADR臨床表現為高血壓/血壓升高、白細胞和血小板降低、腹瀉和發熱等；貝伐珠單抗生物類似藥與原研藥引起上述臨床表現的發生率比較，差異無統計學意義。已有文獻資料報道，接受貝伐珠單抗治療的非小細胞肺癌和轉移性結直腸癌患者總體ADR發生率分別為34.5%和30.77%[2-3]；貝伐珠單抗治療過程中，常見的ADR有新發高血壓或高血壓加重、血栓、蛋白尿，發生率分別為8%～67%、3%～19%、18%～41%[4]。本次回顧性分析中，不管是貝伐珠單抗生物類似藥還是原研藥，其ADR的發生率均低于上述文獻報道結果，其原因可能為：（1）部分患者的ADR臨床表現未在病歷資料中記錄，導致此部分患者的ADR數據無法被納入；（2）貝伐珠單抗的某些ADR可能具有劑量依賴性，如高血壓和蛋白尿，而我院患者在監測周期內的累計使用劑量偏小，可能還不足以導致患者發生高血壓、蛋白尿或者其他ADR。

3.2 貝伐珠單抗引起小腸梗阻的風險性

6 818人次使用貝伐珠單抗的患者中，有2名患者發生不全性小腸梗阻。胃腸道穿孔是貝伐珠單抗引起的嚴重ADR之一，發生胃腸道穿孔的患者，應永久停用貝伐珠單抗。目前已明確腸梗阻是使用貝伐珠單抗后發生腸穿孔的危險因素[5-7]，故臨床對腸梗阻的關注具有重要意義。相關國內外文獻報道，結直腸癌、卵巢癌、輸卵管癌及原發性腹膜癌患者在接受貝伐珠單抗單藥或聯合化療后，小腸梗阻的發生率為0.5%～9.1%[8-12]，但其發生機制尚不明確。我院患者使用貝伐珠單抗引起小腸梗阻的比例為0.03%（2/6 818），明顯低于文獻報道。其可能的原因：一是我院ADR監測工作還需進一步加強，臨床可能存在漏報的現象；二是臨床醫師可能將患者發生小腸梗阻的原因歸結為聯合治療方案中的其他藥物（如化療藥物），導致統計數據的缺失。

3.3 貝伐珠單抗ADR與聯合用藥的關系

本次回顧性分析中，發生ADR的患者以貝伐珠單抗與其他腫瘤治療藥物的聯合治療方案為主，達129人次（占比94.85%），而使用貝伐珠單抗單藥治療方案為7人次（占比5.15%）。聯合治療的主要原因是貝伐珠單抗單藥治療的有效率不高，臨床診療指南推薦貝伐珠單抗與其他抗腫瘤藥物聯合使用，如貝伐珠單抗與細胞毒藥物組成的聯合治療方案在晚期非小細胞肺癌和晚期結直腸癌中應用廣泛。聯合治療方案中的細胞毒藥物也可引起白細胞和血小板降低、惡心/嘔吐等ADR，所以對于此類ADR的判斷需要開展更嚴謹的分析，對患者的治療周期進行更長時間的觀察，以進一步明確引起不良反應的藥物。

4 結語

本次回顧性分析發現，貝伐珠單抗生物類似藥的相關ADR發生率明顯高于原研藥，但兩者ADR臨床表現與藥品說明書記載的及文獻報道的ADR表現無明顯差異；貝伐珠單抗生物類似藥的相關ADR表現未在原研藥使用中發生，如惡心、嘔吐等反應，可能與監測期內兩者使用人次數相差較大、患者使用療程不同等因素有關。為了進一步驗證數據的準確性，后續需要開展更大規模，特別是多中心聯合方式的調查、分析工作。此外，臨床醫生在使用貝伐珠單抗時，可以根據患者的病情、經濟條件和使用意愿等因素，在做好患者及其家屬知情同意的前提下，選擇使用貝伐珠單抗生物類似藥或原研藥；臨床藥師在患者使用貝伐珠單抗生物類似藥或原研藥期間應做好藥學監護和患者教育工作，及時識別并處理其ADR，保障患者的用藥安全。