增材制造醫療器械行業的發展現狀

朱超挺（通信作者），周天綺，胡彬

浙江藥科職業大學醫療器械學院 （浙江寧波 315100）

增材制造（additive manufacturing，AM）又名3D打印，于1988 年由麻省理工ElySachs 教授首次給出命名，主要被用于滿足模型制作和快速成型的高度專業化需求，現已成為計算機輔助設計（computer aided design，CAD）和快速制造的通用技術平臺[1]。AM 技術以“逐層疊加”為核心思想，以三維模型為樣本，實現了從無到有的加工過程。與傳統的減材制造和模具注射成型技術相比，雖然AM 技術在加工速度和質量上存在缺陷，但其改變了傳統的制造理念與方式，在制造領域擁有設計靈活性高、個性化成本低、原材料利用率高及工序少等獨一無二的優勢。

AM 醫療器械是按仿生形態學、生物體功能及微環境等要求，用AM 技術制造的模擬人體體內生物學結構和功能的醫療器械[2]。AM 醫療器械呈現出多領域學科交叉的技術特點：覆蓋從臨床采集患者數據到制造、再到臨床的過程，包括影像獲取、產品設計、格式轉換、材料控制、打印加工、后處理等環節，每個環節都對最終產品具有決定性影響[3]。以上特點也對產品的全生命周期質量控制提出了嚴苛的監管要求。

隨著AM 技術在齒科和植入器械領域的快速發展，監管部門亟須制定更多的該領域國家標準與行業標準以響應市場需求。當前，AM 醫療器械標準體系及監管制度尚未建立完善，這必將對AM 醫療器械的全生命周期質量控制提出挑戰。因此，本研究對AM 醫療器械行業發展現狀進行綜述，并提出了相關建設思路，以期系統化推進AM 產業在醫療領域的高質量快速應用。

1 國內已取得AM 醫療器械注冊證現狀

醫療器械按風險等級可劃分為一類醫療器械（低風險）、二類醫療器械（中風險）和三類醫療器械（高風險）。截至2023 年7 月23 日，國內已獲批的AM 醫療器械注冊證共計76 個，其中一類7 個（占比9.21 %）、二類55 個（占比72.37 %，含1 個進口許可產品）、三類14 個（占比18.42 %，含2 個進口注冊產品），見圖1。從圖1 可以發現，二類產品占據已注冊產品的50 %以上，且三類產品占比遠高于一類產品。這表明，目前AM 醫療器械產品主要方向為二類和三類產品。圖2 為2017—2023 年注冊及備案的AM 醫療器械數量變化趨勢。從圖2 可以發現，2017—2019 年，AM 醫療器械注冊增速較為緩慢；從2020 年開始AM 醫療器械注冊數量開始迅速增加，年增長率高達60 %以上，展示了這一領域的良好前景。

圖1 截至2023 年7 月23 日國內累計獲批的AM 醫療器械數量

圖2 2017—2023 年的歷年數量

圖3 為注冊AM 醫療器械產品的省份分布圖。由圖可知，重慶、北京和上海占據前3 位，其數量總和接近所有已注冊產品的47.37 %。其中，三類產品主要分布在北京（8 個境內三類注冊證）和上海（2 個進口三類注冊證），分別占三類產品總數的61.54 %和15.38%。

圖3 截至2023 年7 月23 日國內累計獲批的AM 醫療器械省份分布情況

表1 為截至2023 年7 月23 日國內累計獲批的部分AM 醫療器械。由表可知，一類產品主要以工輔具、隔離眼罩和AM 耗材為主，二類產品主要以手術導板和器官模型為主，三類產品以植入物為主。

表1 截至2023 年7 月23 日國內累計獲批的部分AM 醫療器械

2 國內外標準化組織及AM 標準現狀

2.1 國外標準化組織及AM 標準現狀

針對AM 的標準發布，國外以國際標準化組織TC 261 技術委員會（Technical Committee TC 261 of the International Organization for Standardization，ISO/TC 261）和美國材料與試驗協會F42委員會（American Society for Testing and Materials F42 Committee，ASTM F42）為主要起草單位。兩者聯合制定了TC 261/184/156 等系列標準，為AM 的標準化奠定了基礎。其他組織包括美國國防部（United States Department of Defense，DOD）、美國聯邦航空管理局（Federal Aviation Administration，FAA）、歐洲航空安全局（European Aviation Safety Agency，EASA）等。

目前，已有的國外AM 標準包括ISO-17296 系列標準、F42 系列標準及ISO/ASTM 聯合發布的系列標準?；竞w了術語、原材料、工藝、數據和試驗方法等內容，以滿足AM 工業要求。

2.2 國內標準化組織及AM 標準現狀

2015 年4 月，全國AM 標準化技術委員會（SAC/TC 562）成立，負責AM 術語和定義、工藝方法、測試方法、質量評價、軟件系統及相關技術服務等領域國家標準的制修訂工作[4]。對口ISO/TC 261，秘書處由中機生產力促進中心承擔，由中國機械工業聯合會負責日常管理和業務指導。目前，全國AM 標準化技術委員會的標準化活動主要圍繞機械工業和航天領域，已組織制定16 個國家標準，但是缺少醫療技術及產品相關標準。

2019 年1 月22 日，國家標準化管理委員會印發公告（2019 年第2 號）[5]，正式成立全國AM 標準化技術委員會測試方法分技術委員會（SAC/TC 562/SC1），主要負責AM 領域的專用材料、設備及成形件質量及安全測試方法等國家標準的制修訂工作。

2019 年11 月，中國食品藥品檢定研究院作為全國醫用AM 技術標準化技術歸口單位獲得國家藥品監督管理局批準，開展對AM 醫療器械產品質量控制技術的研究，推進國內醫用AM 技術標準化建設。截至2023 年7 月23 日，國內已發布醫用AM國家標準及行業標準共計5 項，見表2。其中3 項行業標準歸口單位為中國食品藥品檢定研究院，分 別 為YY/T 1701-2020、YY/T 1809-2021、YY/T 1851-2022。

表2 截至2023 年7 月23 日國內現行醫用AM 標準

由于國家標準和行業標準更關注基礎性、通用性、涉及安全性指標的標準研究，因此制定周期較長[6]。而團體標準則具有快、新的特點。AM 領域的團體標準制定非常活躍（已發布38 項團體標準），如中國醫療器械行業協會3D 打印醫療器械專業委員會共發布團體標準30 項，涵蓋原材料、設備、軟件、產品、方法、質量體系等，產品類別涉及骨科、口腔領域。目前已制定醫用AM 團體標準的單位包括中國醫療器械行業協會3D 專委會、中國生物醫學工程學會、中國生物材料學會等。

3 國內AM 醫療器械的監管發展現狀

2014 年，AM 骨科植入物被列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》[7]。2015 年，3D 打印手術導板或手術演練模型被定為二類醫療器械[8]。2018 年2 月至今，定制式AM 醫療器械相關注冊技術審查指導原則開始制定。2019年7月4日，中國《定制式醫療器械管理規定（試行）》 正式發布[9]。

目前，國內已發布的AM 醫療器械相關注冊技術審查指導原則5 項，正在征求意見的4 項，涵蓋了金屬、高分子材料的骨科植入物及口腔相關器械。截至2023 年7 月23 日已發布和正在征求意見的AM 醫療器械相關指導原則見表3。

表3 截至2023 年7 月23 日已發布和正在征求意見的AM 醫療器械相關指導原則

4 國內AM 醫療器械技術標準及監管體系建設路徑思考

4.1 技術標準建設

基于已有的AM 醫療器械技術標準體系，通過比對AM 工業制造標準，篩選缺乏的醫用標準體系。從基礎標準、數據/軟件、設備、材料、工藝/方法5 個部分全方面比對國內外標準，梳理出工業化標準中適合醫療器械的部分標準，結合現有醫療標準和AM 標準，形成標準體系間的無縫連接，見圖4。

圖4 醫用AM 技術標準體系

（1）完善醫用AM 原材料標準：普通工業AM耗材與醫用耗材標準有明顯區別，結合已有的醫用植入物耗材國家標準、行業標準，根據風險等級對工業化AM 耗材中的性能指標重要性進行分類。（2）完善工藝驗證方法標準：從加工工藝、專用力學性能測試方法、化學特性測試方法及生物學特殊風險評價方法4 個角度對工藝驗證方法標準進行分析，通過查找國內外文獻等方式，提出具有針對性的建議，如加工工藝方面（提出穩定性方法標準和后處理工藝穩定性、有效性標準）、專用力學性能測試方法（提出專用測試方法、非破壞性測試方法等）。（3）完善專用設備標準：提出針對不同AM 成型的工藝要求，建立專用于AM 醫療器械打印設備的通用和專用要求，以及設備參數的驗證方法。

4.2 監管體系建設

歸納總結AM 醫療器械全生命周期的質量控制相關標準，提煉安全有效的質量控制要點。從產品設計、原材料控制、醫工交互、數據建模、設備參數控制、打印后處理、成品質量控制、上市后使用的閉合生命周期，分析其中的質量控制要點。（1）產品設計的質量控制點包括原材料選擇確認、打印模型獲取途徑確認、AM 設備確認。（2）原材料的質量控制點包括化學性能（粉末的化學組成）、物理性能（顆粒形狀及結構、粒度分布、比表面積、顆粒密度等）、工藝性能（松裝密度、振實密度、流動性等）。（3）醫工交互的質量控制點包括匹配臨床與定制需求、三維數據獲取與確認。（4）數據建模的質量控制點包括數據傳輸確認、有限元分析確認。（5）設備參數的質量控制點包括AM 設備運行確認、AM 工藝參數確認。（6）打印后處理的質量控制點包括表面硬度與粗糙度處理、殘留粉末或支架去除確認、熱應力消除及退火等力學性能補強方式。（7）成品質量的控制點包括物理化學性能評價、力學性能評價、生物相容性評價。（8）上市后使用的質量控制點包括不良事件監測。

5 小結

AM 醫療器械主要以二類和三類中高風險產品為主，且每年獲批注冊證的數量呈上升趨勢。相比之下，國內現行AM 醫療器械標準僅有5 項，難以完全覆蓋已注冊和即將注冊的產品。通過參考對比相關工業AM 標準，結合醫療器械產品特點建立適用的AM 醫療器械標準，以豐富現有的標準體系具有可行性。此外，AM 醫療器械產品相關的注冊審查指導原則正在不斷發布，全生命周期的質量控制仍是審查和監管的主要要點和方式。