乳腺癌新輔助治療后乳房與腋窩病理學(xué)完全緩解影響因素分析

王立書(shū)，劉 聰，劉雨欣，邢 華

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院乳腺外科，長(zhǎng)春 130033）

2022 年我國(guó)新發(fā)乳腺癌病例近43 萬(wàn)，病死例數(shù)超12萬(wàn)[1]。乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是主要的致死因素。其中腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌的主要轉(zhuǎn)移途徑，評(píng)估腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)對(duì)乳腺癌的臨床分期與治療方案的選擇至關(guān)重要。在患者有保乳需求但原發(fā)腫瘤較大或臨床評(píng)估腋窩淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況下，臨床醫(yī)生通常會(huì)建議先行新輔助治療（neoadjuvant therapy，NAT）后再手術(shù)[2]。對(duì)于初診病理學(xué)明確腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，新輔助治療后臨床評(píng)估為陰性的患者，腋窩的處理方式仍有爭(zhēng)議。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021 年版）中建議，即使穿刺證實(shí)為cN1 期，在新輔助治療后腋窩淋巴結(jié)臨床評(píng)估陰性的患者，也必須滿足新輔助治療前穿刺陽(yáng)性淋巴結(jié)放置標(biāo)記、采用雙示蹤方式、切除包括標(biāo)記淋巴結(jié)在內(nèi)的前哨淋巴結(jié)，才可行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）[2]。由于放置標(biāo)記、核素示蹤等技術(shù)普及程度差異，部分患者依然無(wú)法避免腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）。然而ALND 后可能會(huì)出現(xiàn)淋巴水腫、腋窩塌陷、肩關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙等相關(guān)并發(fā)癥[3-4]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5]。如何篩選NAT 后，腋窩降級(jí)手術(shù)的患者群體，使患者獲得生存獲益的同時(shí)，兼顧生活質(zhì)量，成為臨床中亟待解決的問(wèn)題。隨著NAT 的治療效果不斷提升，創(chuàng)傷更小、相關(guān)并發(fā)癥更少的手術(shù)方式也越來(lái)越被青睞。本研究通過(guò)對(duì)影響NAT 后乳房及腋窩的病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）的因素進(jìn)行分析，為NAT 后手術(shù)降級(jí)的可行性提供一定參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性收集吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院2015 年至今收治的乳腺癌行NAT 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）女性乳腺癌患者；2）NAT 前行乳房病灶空心針穿刺活檢證實(shí)為非特殊型浸潤(rùn)性癌；3）NAT 前有細(xì)胞或組織學(xué)病理證實(shí)為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；4）臨床分期為II ～I(xiàn)II 期；5）影像學(xué)檢查無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；6）按照標(biāo)準(zhǔn)完成NAT 后均行乳腺癌改良根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）男性乳腺癌、雙側(cè)乳腺癌、炎性乳腺癌及妊娠期與哺乳期乳腺癌；2）既往有其他惡性腫瘤病史，接受過(guò)放化療；3）未完成NAT 或NAT 后未手術(shù)；4）病歷資料缺失不全者。

1.2 收集指標(biāo)及分組標(biāo)準(zhǔn)

包括患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、吸煙史、T 分期、N 分期、TNM 分期、雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）、增殖指數(shù)（Ki67）表達(dá)狀況、分子分型、NAT 方案、乳房和腋窩的pCR 情況。TNM 分期參照AJCC 第8 版指南。ER、PR 均以≥1%作為臨界值。HER2 表達(dá)水平通過(guò)免疫組化 （immunohistochemistry，IHC）和原位雜交 （in situ hybridization，ISH）進(jìn)行評(píng)估。HER2陽(yáng)性包括IHC3+、IHC2+/ISH+，陰性包括IHC0、IHC1+、IHC2+/ISH-。Ki67 分組以30%作為臨界值。分子分型按照《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2023）》分為L(zhǎng)uminal A 型、Luminal B 型、HER2 過(guò)表達(dá)型和三陰型，為了便于統(tǒng)計(jì)，將Luminal A 型和Luminal B 型合并為L(zhǎng)uminal 型共同分析。NAT 方案分為化療聯(lián)合雙靶方案和以及多藥化療方案，參照指南，HER2 過(guò)表達(dá)型患者接受TCbHP（紫衫類(lèi)+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）方案、THP（紫衫類(lèi)+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）方案或AC-THP（蒽環(huán)類(lèi)+環(huán)磷酰胺+序貫紫衫類(lèi)+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）方案，少部分雙靶普及時(shí)期前的患者應(yīng)用了TAC（紫衫類(lèi)+蒽環(huán)類(lèi)+環(huán)磷酰胺）方案，Luminal 型及三陰型接受TAC 方案、AC-T（蒽環(huán)類(lèi)+環(huán)磷酰胺+序貫紫衫類(lèi)）方案或AT（蒽環(huán)類(lèi)+紫衫類(lèi)）方案。乳房pCR 定義為乳房原發(fā)灶無(wú)浸潤(rùn)性癌，可存在導(dǎo)管原位癌，腋窩pCR定義為腋窩淋巴結(jié)清掃組織沒(méi)有陽(yáng)性殘留淋巴結(jié)，微轉(zhuǎn)移及孤立的腫瘤細(xì)胞皆被認(rèn)為是陽(yáng)性殘留淋巴結(jié)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，單因素分析篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元多因素Logistic回歸分析，以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入符合條件的患者110 例，其中達(dá)到乳房pCR 42 例（38.2%），達(dá)到腋窩pCR 59 例（53.6%），總體pCR 37 例（33.6%）。

2.1 乳房pCR 的影響因素分析

對(duì)影響乳房pCR 的因素進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，見(jiàn)表1。由表1 可以看出，N 分期、ER、HER2、Ki67、分子分型和新輔助方案與乳房pCR 有關(guān)（P＜0.05），而年齡、月經(jīng)狀態(tài)、孕育史、吸煙史、T 分期、TNM 分期及PR 表達(dá)狀態(tài)與乳房pCR 無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05）。將單因素分析中P＜0.05 的因素納入二元多因素Logistic回歸分析，見(jiàn)表2，可以發(fā)現(xiàn)，新輔助方案對(duì)乳房pCR 的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR= 6.957，95%CI=1.124，43.043，P＜0.05），即接受化療聯(lián)合雙靶方案的患者相較接受多藥化療方案的患者更容易得到乳房pCR。

表1 乳房pCR 影響的單因素分析結(jié)果

表2 乳房pCR 的影響因素的Logistic 回歸結(jié)果

2.2 腋窩pCR 的影響因素分析

對(duì)影響腋窩pCR 的因素進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，見(jiàn)表3。由表3 可以看出，ER、PR、HER2、分子分型、新輔助方案和乳房pCR 與腋窩pCR 有關(guān)（P＜0.05），而年齡、月經(jīng)狀態(tài)、孕育史、吸煙史、T 分期、N 分期、TNM 分期和Ki67 表達(dá)狀態(tài)對(duì)腋窩pCR 的影響無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05）。將單因素分析中P＜0.05的因素納入二元多因素Logistic回歸分析，見(jiàn)表4，可以發(fā)現(xiàn)，乳房pCR 對(duì)腋窩pCR 的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=11.954，95%CI= 3.475，41.114，P＜0.001），即達(dá)到乳房pCR 患者相較未達(dá)到乳房pCR患者更容易達(dá)到腋窩pCR。

表3 腋窩pCR 影響的單因素分析結(jié)果

表4 腋窩pCR 的影響因素的Logistics 回歸結(jié)果

3 討論

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是乳腺癌的一個(gè)重要預(yù)后因素，用于指導(dǎo)局部和全身治療決策。對(duì)于原發(fā)腫瘤較大或淋巴結(jié)受累的患者，近年來(lái)各大指南均推薦新輔助治療，從而達(dá)到乳腺癌降級(jí)，增加保乳的可能性，同時(shí)在新輔助治療階段，可以評(píng)估腫瘤對(duì)治療藥物的敏感性，為下階段系統(tǒng)治療提供參考。新輔助治療后是否達(dá)到病理學(xué)完全緩解是評(píng)估治療效果及評(píng)價(jià)患者生存的重要指標(biāo)，也是考慮下一步全身治療方案升級(jí)或降級(jí)的重要依據(jù)[6-8]。新輔助治療后pCR 與良好的預(yù)后有關(guān)[9]。約20%患者會(huì)在NAT 后達(dá)到pCR，研究證實(shí)，pCR 率主要與乳腺癌亞型及分期有關(guān)，其中三陰型和HER2+/HR-亞型的pCR 率最高，腫瘤負(fù)荷較低（低cT 分級(jí)）的患者更容易獲得pCR[10-12]。這與本研究的結(jié)果基本一致，本研究中總體pCR 率為33.6%（n= 37），HER2 過(guò)表達(dá)型乳腺癌的乳房pCR 率（59.6%）和腋窩pCR 率（80.8%）均顯著高于其他亞型（P＜0.001），但未見(jiàn)T 分期與pCR 相關(guān)，這可能與本研究中納入的患者樣本量較小、分布不均有關(guān)。本研究中cT3 患者多于cT1 和cT2 期，可能是早期乳腺癌患者接受NAT 的意愿較低導(dǎo)致。近年來(lái)，新輔助治療后pCR 率的不斷提高，引發(fā)了對(duì)乳房和腋窩手術(shù)降級(jí)的討論和思考。據(jù)報(bào)道，有20%的保乳術(shù)后患者因長(zhǎng)期美觀程度顯著下降，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[13-15]。研究[16]探討NAT 后是否能用真空活檢以豁免可能達(dá)到乳房pCR 患者的乳房手術(shù)。盡管該研究樣本量較少，且尚未達(dá)到研究終點(diǎn)，但其中期隨訪結(jié)果很值得期待。本研究中有42 例患者（38.2%）達(dá)到了乳房pCR，對(duì)于這部分患者，可能成為乳房手術(shù)降級(jí)的潛在獲益人群。

腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)是腋窩分期的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但其并發(fā)癥較多，被前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)逐步替代[17]。對(duì)于SLNB 后陽(yáng)性的患者，腋窩放療提供了與ALND 可比的良好控制率，且腋窩放療后，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[18]。但這些研究并沒(méi)有納入接受NAT 的患者。對(duì)于cN+的患者NAT 后的腋窩管理方式尚無(wú)共識(shí)，手術(shù)仍是判斷分期的主要手段。目前的臨床實(shí)踐中，推薦的腋窩手術(shù)方式包括ALND、SLNB、靶向淋巴結(jié)活檢術(shù)（targeted lymph node biopsy，TLNB）和靶向腋窩清掃術(shù)（targeted axillary dissection，TAD），其中TLNB 為切除一個(gè)或幾個(gè)標(biāo)記過(guò)的NAT 前活檢陽(yáng)性淋巴結(jié)，TAD 為T(mén)LNB 聯(lián)合SLNB[19]。本研究中有53.6%（n= 59）的患者達(dá)到腋窩pCR，與既往研究結(jié)果相似?；谝陨蠑?shù)據(jù)，尋求比ALND 創(chuàng)傷更小的準(zhǔn)確腋窩分期方式具備深遠(yuǎn)的臨床意義。據(jù)問(wèn)卷調(diào)查[20]統(tǒng)計(jì)，對(duì)于NAT 后cN1 轉(zhuǎn)化為cN0 的乳腺癌患者，臨床醫(yī)生常選擇的腋窩手術(shù)是TAD（54.2%），其次是單獨(dú)前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）（20.9%），對(duì)于cN2轉(zhuǎn)化為cN0 和cN+的患者，ALND 仍然是首選的手術(shù)方式。研究[21-22]中，TAD 的假陰性率（false-negative rate，F(xiàn)NR）較低，在可以接受的可靠范圍內(nèi)，然而其技術(shù)細(xì)節(jié)仍不夠同質(zhì)化，如放置標(biāo)記的數(shù)量、標(biāo)記的時(shí)機(jī)、NAT 后額外的術(shù)前定位時(shí)機(jī)以及最佳定位技術(shù)等。SLNB 在NAT 后的可行性和可靠性尚存在爭(zhēng)議，NAT 后腋窩組織可能會(huì)出現(xiàn)纖維化，乳房的淋巴引流可能會(huì)受損，從而會(huì)妨礙前哨淋巴結(jié)的檢測(cè)；腋窩的腫瘤退縮反應(yīng)可能并不均勻，會(huì)導(dǎo)致較高的假陰性率。SLND 在4 項(xiàng)大型研究（SENTINA，ACOSOG Z1071，GANEA 2，SN FNAC）[23-26]中FNR 都較高，從11.9%到14.6%不等，這也提示臨床，NAT 后SLNB 作為單一腋窩干預(yù)手段可能仍待商榷。進(jìn)一步研究[23-24，27-28]表明，切除至少3 枚SLN、包括在NAT 前標(biāo)記的活檢陽(yáng)性的淋巴結(jié)，使用雙重示蹤劑，以及在病理檢查中應(yīng)用免疫組織化學(xué)分析可以有效降低SLNB 的假陰性率，利用腋窩超聲檢查篩選NAT 后cN0 的患者聯(lián)合SLNB 也能夠得到可以接受的FNR[29]。

在評(píng)估NAT 后腋窩治療反應(yīng)時(shí)，無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)檢查如腋窩超聲、MRI 和PET-CT 的診斷性能有限[30]。盡管MRI 和PET-CT 比超聲檢查受操作者個(gè)體影響更少，但乳腺M(fèi)RI 線圈僅可掃描部分腋窩區(qū)域，需要進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的腋窩MRI，提升不必要的評(píng)估成本，而PET-CT 對(duì)較小殘留病灶的敏感性和檢出率較低。新技術(shù)混合成像，如PET-MRI，將PET 的代謝信息與MRI 的影像學(xué)細(xì)節(jié)相結(jié)合，可能成為更佳優(yōu)效的診斷工具，將指導(dǎo)未來(lái)的腋窩手術(shù)方案制定，甚至使豁免腋窩外科治療成為可能[31]。

在探討腋窩手術(shù)降級(jí)的可行性與可靠性的同時(shí)，患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量和腫瘤學(xué)安全性也需要驗(yàn)證。目前仍缺乏高質(zhì)量、大樣本、前瞻性的臨床研究給出腋窩手術(shù)降級(jí)之后的遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)。本研究的Logistic多因素分析結(jié)果顯示，新輔助方案是乳房pCR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而乳房pCR 是腋窩pCR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前利用乳房pCR 來(lái)預(yù)測(cè)是否達(dá)到腋窩pCR 在臨床實(shí)踐中具有一定的困難性，由于術(shù)中病理的準(zhǔn)確性有限，部分患者可能面臨二次手術(shù)可能，但隨著診斷技術(shù)的發(fā)展，乳房pCR 有可能成為指導(dǎo)腋窩手術(shù)降級(jí)的重要參考。相信隨著更多前瞻性、大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)加入，NAT 后腋窩手術(shù)降級(jí)的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)及腫瘤安全性將得到驗(yàn)證，得以實(shí)現(xiàn)。