加味瓜蔞薤白半夏湯對急性冠脈綜合征患者血管性假血友病因子和內皮素-1水平的影響

周 琰 曾志威 陳 洪

（廣州中醫藥大學惠州醫院，廣東 惠州 516000）

急性冠脈綜合征（ACS）的病理基礎是因冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發完全或不完全閉塞性血栓而形成的［1］，臨床癥狀包括疼痛間斷性或持續性向下頜、頸、肩部、背、左上臂或左前臂尺側放射，發作性胸骨后悶痛、壓迫感等［2］。此生理病理過程在和脂質沉積擁有關聯性的同時，還受不穩定性斑塊、平滑肌增殖、內皮功能紊亂及炎癥反應等多種因素影響［3］。近年來，中醫藥在治療ACS 方面取得了一定的進展。加味瓜蔞薤白半夏湯具有祛痰通陽、行氣散結的作用［4］。前期研究顯示，加味瓜蔞薤白半夏湯能通過抗炎、抗凝血以及抗血栓形成，實現對心肌缺血缺氧的改善，使心律失常發生率得到一定程度的降低［5-6］。血管性假血友病因子（vWF）和內皮素-1（ET-1）是臨床上常用監測血管內皮細胞功能的敏感性指標，對ACS 診療和預后有一定的指導意義［7］，故將上述兩項被選作觀察指標。本觀察就加味瓜蔞薤白半夏湯對ACS患者血清vWF 和ET-1 水平的影響進行研究。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：1）西醫診斷參考《非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征基層診療指南（2019年）》［8］；2）中醫診斷參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］中胸痹心痛及痰瘀互結證標準；3）研究方案經醫院倫理委員會審查批準，所有受試者均簽署知情同意書。排除標準：1）嚴重心力衰竭、心源性休克、瓣膜性心臟病等心血管疾病者；2）合并腫瘤疾病者；3）存在嚴重肝、腎、肺、腦等臟器功能障礙者；4）癲癇等神經系統疾病者或既往認知功能障礙、神經功能異常者；5）對本研究應用藥物過敏者。

1.2 臨床資料 收集2022 年2 月至2023 年2 月ACS患者72 例作為研究對象。根據隨機數字分配法分為試驗組與對照組各36例。其中試驗組女性20例，男性16 例；年齡42～73 歲，平均（53.82±6.33）歲；病程11 個月至12 年，平均（5.72±0.62）年；急性病程（15.34±2.11）d；UA 患者19例，NSTEMI患者12例，STEMI患者5 例。對照組女性19 例，男性17 例；年齡41～75 歲，平均（54.02±6.42）歲；病程10 個月至12 年，平均（5.80±0.64）年；急性病程（15.09±2.08）d；UA 患者21 例，NSTEMI患者11例，STEMI患者4例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組應用阿司匹林腸溶片（北京太洋藥業股份有限公司，國藥準字H11022080）100 mg晨服，每日1 次；硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲制藥，國藥準字H20166412）75 mg 晨服，每日1 次；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20184302）20 mg睡前服，每日1 次；琥珀酸美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB瑞典，國藥準字H201722423）47.5 mg 晨服，每日1 次。試驗組在對照組基礎上另予加味瓜蔞薤白半夏湯，處方：瓜蔞15 g，薤白、法半夏、當歸、赤芍各12 g，紅花、桃仁、茯苓、川芎各10 g，枳殼6 g，甘草3 g。藥物均由醫院藥房配置，每日1劑，水煎煮取汁200 mL，早晚各溫服100 mL。兩組7 d為1個療程，均連續治療2個療程。

1.4 觀察指標 1）中醫證候積分［9］：分別于干預前、干預后7 d與14 d進行主要癥狀積分評估，根據胸悶胸痛、心悸、乏力、口黏痰多、脘痞納呆、肢體沉重等癥狀的嚴重情況從無到重（無、輕、中、重）分別記0、3、6、9分。2）血清vWF 和ET-1 水平：于治療前和治療后采集晨時空腹左肘靜脈血5 mL，離心獲得上清液，應用酶聯免疫雙抗體夾心法對vWF 水平進行檢測，放射免疫法對ET-1予以檢測。3）心肌酶學水平：包括肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌酸激酶（CK）、天門冬氨酸轉移酶（AST）以及乳酸脫氫酶（LDH）等。4）不良反應：對比兩組不良反應發生情況并記錄。

1.5 統計學處理 應用SPSS24.0 統計軟件。其中計量資料以（±s）表示，采取單因素方差分析；計數資料應用“n、%”表示，予以獨立性χ2檢驗分析；組間予以單一樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組中醫證候積分比較 見表1。與治療前相比，治療后7、14 d 兩組胸悶胸痛、心悸、乏力、口黏痰多、脘痞納呆、肢體沉重評分降低（P＜0.05）；與治療后7 d 相比，治療后14 d 兩組各項中醫證候積分降低（P＜0.05）；與對照組相比，治療后7、14 d 試驗組各項中醫證候積分較低（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，?P ＜0.05；與本組治療后7 d比較，#P ＜0.05；與對照組同時間比較，△P ＜0.05。下同。

組別試驗組（n=36）對照組（n=36）肢體沉重7.30±0.78 4.37±0.52*△3.22±0.39*#△7.29±0.80 5.63±0.68*4.44±0.48*#時間治療前治療后7 d治療后14 d治療前治療后7 d治療后14 d胸悶胸痛6.34±0.69 4.25±0.65*△2.31±0.25*#△6.35±0.66 5.22±0.56*4.25±0.46*#心悸7.36±0.83 4.22±0.51*△2.44±0.29*#△7.40±0.82 5.36±0.59*4.33±0.49*#乏力7.30±0.78 4.24±0.49*△2.78±0.35*#△7.44±0.81 6.01±0.72*5.40±0.62*#口黏痰多6.38±0.68 4.33±0.53*△3.02±0.35*#△6.58±0.70 5.23±0.61*4.25±0.46*#脘痞納呆7.03±0.78 4.64±0.62*△3.50±0.43*#△7.11±0.80 5.76±0.61*4.65±0.53*#

2.2 兩組血清vWF 和ET-1 比較 見表2。治療后兩組vWF 和ET-1 水平降低（P＜0.05）；試驗組血清內vWF、ET-1水平低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組血清vWF和ET-1水平比較（±s）

表2 兩組血清vWF和ET-1水平比較（±s）

組 別試驗組（n=36）對照組（n=36）時間治療前治療后治療前治療后vWF（%）136.35±16.33 91.43±9.53*△136.53±16.40 115.35±13.24*ET-1（pg/mL）70.25±7.35 41.53±4.66*△70.41±7.32 52.43±5.66*

2.3 兩組心肌酶學水平比較 見表3。治療后兩組CK、CK-MB、AST、LDH 水平降低（P＜0.05）；試驗組CK、CK-MB、AST、LDH水平低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組心肌酶學水平比較（U/L，±s）

表3 兩組心肌酶學水平比較（U/L，±s）

組 別試驗組（n=36）對照組（n=36）時間治療前治療后治療前治療后CK 234.43±32.32 51.29±5.75*△239.39±33.30 88.28±9.42*CK-MB 82.40±9.72 13.13±1.65*△83.37±9.66 28.43±3.54*AST 127.43±14.22 40.24±5.35*△130.01±14.30 63.25±7.30*LDH 702.42±75.33 533.29±60.42*△701.92±75.30 610.21±65.33*

2.4 安全性評價 試驗組出現1 例發熱，1 例嗜睡，2例輕微胃腸道反應，總不良反應發生率為11.11%。對照組出現2 例頭暈，2 例嗜睡，1 例輕微胃腸道反應，總不良反應發生率為13.89%。兩組不良反應對比差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

我國ACS 人數有逐年增高趨勢。曾有研究顯示，50%以上的心血管死亡原因為ACS［10］。目前本病常規治療方式除介入療法、抗血小板治療外，還采取中醫藥干預手段［11］。中醫學認為本病屬“胸痹”“心痛”范疇，以痰瘀互結證為常見證型。加味瓜蔞薤白半夏湯原方出自《金匱要略》，方中君藥為瓜蔞、桃仁、紅花3味，瓜蔞能清熱滌痰、理氣寬胸；桃仁活血祛瘀、潤腸通便；紅花則能活血通經、祛瘀止痛、化滯消斑，3 藥共奏通經止痛、活血祛瘀之功效。同時以赤芍、半夏、薤白、當歸4 味作為臣藥，赤芍能散邪、祛瘀通滯，半夏善于燥濕化痰、降逆止嘔，薤白能通陽散結、行氣導滯，當歸具有補血活血、調經止痛、潤腸的功效，上藥聯用能助君藥行氣活血，祛瘀止痛。佐藥為茯苓、川芎、枳殼，其中茯苓有健脾滲濕、寧心安神之效，川芎活血行氣、祛風止痛，枳殼能理氣寬中、消脹除痞，合用有補益心脾、緩急止痛之功效。甘草為使調和主藥。諸藥共奏化瘀祛痰，活血通絡之效。藥理學研究證實，瓜蔞中的有效成分能加速血管內皮細胞修復，發揮抗血栓功效［12］。薤白中有效成分薤白皂苷能發揮下調VCAM-1、ICAM-1等炎癥因子水平的作用，抑制血小板源性微囊泡與內皮細胞結合，抗血小板聚集［13］。半夏能下調血脂內TAG、LDL-C 水平，發揮抑制動脈粥樣硬化作用［4］。當歸能消炎鎮痛，并發揮調節免疫功能、改善血液循環的功效。動物學研究證實當歸可靶向調控微小RNA-122 基因及蛋白表達，從而促進細胞NO 合成，發揮炎癥反應抑制作用［14］。赤芍中有效成分芍藥內酯苷類以及芍藥苷類可以起到鎮痛、消炎、擴張血管之療效。紅花能夠發揮抗氧化應激作用，抑制心肌細胞鈣離子內流作用。相關動物學研究證實，桃仁對炎癥反應的抑制作用可通過κB（NF-κB）/2（COX-2）途徑，下調TNF-α、IL-6 水平［15］，影響心肌組織p-NF-κBp65、COX-2 蛋白表達而實現的。茯苓可延緩動脈粥樣硬化進程，主要是通過對心肌TIMP-2、MMP-2 基因及蛋白表達的改善，從而重新構筑微小血管血運而實現的。枳殼中揮發油具有調節血脂、抗炎、抑制血小板重聚的功效，能夠提高免疫功能。本研究顯示，與對照組相比，試驗組臨床療效較優，各項中醫證候積分評分降低，提示加味瓜蔞薤白半夏湯應用于臨床能夠提高ACS 治療效果，能顯著降低中醫證候痰瘀互結證的積分。

動脈粥樣硬化斑塊不穩定為ACS 的主要病理基礎，血管內皮損傷是誘發動脈粥樣硬化斑塊不穩定的初始因素。vWF 與ET-1 是與內皮功能相關的血管活性物質，前者為內皮細胞分泌，是動脈粥樣硬化與血栓形成中關鍵的糖蛋白，對心血管事件發生具有預測作用；后者為血管內皮細胞和心肌細胞分泌，是一種能夠發揮收縮血管的生物活性多肽，其水平改變與ACS 發病的嚴重程度具有密切相關性。當機體內存在冠狀動脈內皮細胞損害時，血清vWF 與ET-1 水平急劇增加，提示當前存在疾病進展狀態［16］，可對ACS 的診療與預后起指導作用。因此，vWF和ET-1水平下降提示血管內皮功能受到保護。我們研究顯示，與對照組相比，試驗組vWF 和ET-1 水平較低，提示加味瓜蔞薤白半夏湯能夠改善血管內皮功能。

臨床常應用心肌酶譜檢測作為心功能評估的重要指標，CK 能可逆地催化肌酸與ATP 間的轉磷酰基反應。CK-MB 與CK在心肌梗死發生后4～6 h迅速升高，而CK-MB 水平較高，能較為準確反映心肌梗死的范圍［17］。AST 在心肌中含量最高，當機體內存在心肌缺血時，細胞膜通透性增加，胞漿內AST 釋放入血漿內，進而導致血清內轉氨酶活性水平增高。LDH 是一種糖酵解酶，心肌缺血時血清LDH 水平會迅速升高［18］。本研究顯示，治療后與對照組相比，試驗組CK、CKMB、AST、LDH 水平較低，提示加味瓜蔞薤白半夏湯能夠改善患者心功能，預防心肌進一步損傷。

本研究以ACS 患者72 例為研究對象，對臨床療效、中醫證候積分、血清vWF 和ET-1 水平、心肌酶學水平、不良反應發生情況進行研究，證實了加味瓜蔞薤白半夏湯治療ACS 的療效顯著，能夠下調vWF、ET-1水平，改善患者心功能，預防心肌損傷，安全性較高，適宜臨床應用推廣。