不同ApoE基因型急性冠脈綜合征患者中醫證素特征與GRACE評分相關性研究?

任如畫 王 佳 李曉東 劉一穎 高美麗 張辰浩△ 劉 洋

（1.中國中醫科學院望京醫院，北京 100102；2.北京中醫醫院順義醫院，北京 101300；3.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078）

近年來急性冠狀動脈綜合征（ACS）復發率及患者死亡率呈上升趨勢［1］。全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）評分常用于指導ACS 患者血運重建策略［2］。載脂蛋白E（ApoE）主要參與運輸甘油三酯及膽固醇進而調節血脂［3］。不同ApoE 基因型ACS 患者血脂代謝能力、血壓、冠脈病變程度與位置均不同，且已有報道指出ApoE4基因型作為獨立危險因素顯著影響ACS患者臨床心血管事件發生率和遠期預后，同時也影響GRACE 評分判斷的結果［4-5］。中醫藥在改善ACS患者預后方面具有獨特優勢，然而，不同ApoE 基因型ACS患者中醫證素特征與GRACE 評分相關性的研究卻鮮有報道［6］。該研究旨在觀察不同ApoE 基因型ACS 患者中醫證素特征與GRACE評分之間的關聯，為ACS患者個體化診療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 病例選擇［1］ACS 西醫診斷標準參照《2022 急診專家意見：急性冠狀動脈綜合征診療指南》。血脂ApoE 基因型判定標準：血脂ApoE 基因型有3 型，分為ApoE2 型（E2/2、E2/3 型）、ApoE3 型（E3/3、E2/4 型）、ApoE4 型（E3/4、E4/4 型）。中醫診斷標準：胸痹心痛診斷參照《胸痹心痛中醫診療指南》。中醫證候要素診斷參照《冠心病心絞痛證候要素診斷量表》。納入標準：18 歲≤年齡≤80 歲；符合ACS 診斷標準；有明確的血脂ApoE 基因型檢測結果；配合研究人員進行中醫證素評分和GRACE 評分的患者；自愿參加，并簽署知情同意書。排除標準：有嚴重肝、腎功能損害者；資料不全影響判定者；參與其他研究者。

1.2 臨床資料 納入2022 年5 月至2023 年3 月期間望京醫院收治符合納入標準的ACS 患者249 例。其中男性179 例（占比71.89%），女性70 例（占比28.11%），平均年齡（61.86±12.32）歲。按照ApoE 基因分為3 組，其中ApoE2 基因型32 例，ApoE3 基因型175 例，ApoE4基因型42 例，3 組一般情況比較無統計學差異（P＞0.05），組間分布均衡。

1.3 研究方法 采用前瞻性、橫斷面研究設計方法。

1.4 觀察指標 人口學資料：性別、年齡、血壓、心率等；中醫證候要素量表；血脂ApoE 基因型：ApoE2 型（E2/2、E2/3 型）、ApoE3 型（E3/3、E2/4 型）和ApoE4 型（E3/4、E4/4 型），依據我院基因測序結果得出。使用GRACE評分軟件計算每位患者的評分。

1.5 統計學處理 本研究采用SAS9.4軟件，雙側假設檢驗，檢驗水準取α=0.05，即P≤0.05 為差異有統計意義。計量指標符合正態分布以（±s）表示，非正態分布采用中位數表示；3 組及以上計量指標的組間比較采用方差分析（正態、方差齊性）或Kruskal Wallis 秩和檢驗（非正態、方差不齊）；計量指標的相關性分析采用Pearson 相關系數或Spearman 秩相關系數，二分類指標和等級分類指標的相關性分析采用Spearman 秩相關系數。

2 結 果

2.1 各組ApoE 基因型患者中醫證素分布、中醫證素評分比較 見表1。對納入研究的ACS 患者中醫辨證后再進行證素規范，共得到證素8 種，分別為氣虛、陽虛、血瘀、氣滯、痰濁、熱蘊、陰虛與寒凝，ApoE2型證素以血瘀多見，ApoE3及ApoE4型證素均以氣虛多見。

表1 各組中醫證素及中醫證素評分分布

2.2 各組GRACE 風險評分比較 見表2。收集3 組患者GRACE 評分相關信息，計算GRACE 總分并進行分級，統計各組數據，3 組GRACE 風險評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 各組GRACE評分比較（分，±s）

表2 各組GRACE評分比較（分，±s）

項目患者年齡評分患者心率評分患者收縮壓評分患者肌酐評分患者Killip分級評分患者危險因素評分患者總分患者分級危險級別-低危［n（%）］危險級別-中危［n（%）］危險級別-高危［n（%）］ApoE2型58.53±19.66 7.50±3.73 33.09±10.15 28.00±0.00 3.13±7.38 23.63±18.28 153.88±31.55 ApoE3型54.32±22.57 8.91±5.60 32.15±10.43 28.03±0.45 4.87±11.04 24.64±16.91 153.19±30.57 ApoE4型51.60±20.52 8.36±3.60 30.86±9.88 28.00±0.00 4.24±10.23 21.33±16.14 144.36±30.46統計量2.07（χ2）1.87（χ2）1.13（χ2）0.42（χ2）0.43（χ2）1.33（χ2）1.49（F）2.27（χ2）P值0.356 0 0.392 1 0.569 3 0.809 4 0.807 4 0.514 9 0.2277 0.321 7 0（0.00）13（40.62）19（59.38）13（7.43）55（31.43）107（61.14）3（7.14）19（45.24）20（47.62）

2.3 ApoE2 型證素、證素評分與GRACE 評分相關性分析 見表3。整理并統計ApoE2 型患者中醫證素、證素評分、GRACE 評分相關數據資料，所得三者數據結果差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 ApoE2型證素（二分類；1有，0無）、證素評分（≥8分）與GRACE評分相關性分析

2.4 ApoE3 型證素、證素評分與GRACE 評分相關性分析 見表4。整理并統計ApoE3 型患者中醫證素、證素評分、GRACE 評分相關數據資料，發現E3 基因型寒凝證與GRACE-肌酐評分中等相關（相關系數r=0.442 0，P=0.149 2）；痰濁證與GRACE-危險因素評分弱相關，差異具有統計學意義（相關系數r=0.149 2，P=0.048 7）；E3 基因型寒凝證評分與GRACE-危險因素評分強相關，差異具有統計學意義（相關系數r=0.888 5，P=0.045 4）。

表4 ApoE3型證素（二分類；1有，0無）、證素評分（≥8分）與GRACE評分相關性分析

2.5 ApoE4 型證素、證素評分與GRACE 評分相關性分析 見表5。整理并統計ApoE4 型患者中醫證素、證素評分、GRACE 評分相關數據資料，發現E4 基因型寒凝證與GRACE-年齡評分中等相關，差異具有統計學意義（相關系數r=0.325 0，P=0.035 2）；氣虛證與GRACE 總分中等相關，差異具有統計學意義（相關系數r=0.306 8，P=0.047 7）；氣虛證與GRACE-年齡評分中等相關，差異具有統計學意義（相關系數r=0.329 0，P=0.032 9）；痰濁證與GRACE-Killip 分級評分中等相關，差異具有統計學意義（相關系數r=0.386 0，P=0.011 0）；E4 基因型患者氣虛證評分與GRACE 總分中等相關（相關系數r=0.388 2，P=0.0333）。

表5 ApoE4型證素（二分類；1有，0無）、證素評分（≥8分）與GRACE評分相關性分析

3 討 論

ACS 是由急性心肌缺血引起的一組臨床綜合征，具有較高的復發率和死亡率，臨床治療需重點關注患者降脂療效和遠期預后［7］。研究報道患者降脂療效與自身血脂ApoE 基因多態性相關，其中E4 基因型患者的他汀療效較差，導致其心血管不良事件發生率顯著增加［8-9］。本研究通過觀察不同ApoE 基因型ACS患者中醫證素信息和GRACE 評分之間的關系，發現E4 基因型寒凝證、氣虛證和痰濁證與GRACE 評分成正相關，E3 基因型寒凝證、痰濁證和熱蘊證與GRACE評成分正相關，E2 基因型中醫證素特征與GRACE 評分無關。

既往研究發現ApoE4 基因型ACS 高齡患者體內易生濕、化痰、凝瘀，此類患者年齡越大，體內寒凝、氣虛、痰濁越明顯，GRACE 評分越高，患者介入術后院內、外死亡率越高［10-11］，與此次研究結果相符。E4 基因型組寒凝證、氣虛證與GRACE-年齡評分成正相關，氣虛證評分與GRACE 總分成正相關，痰濁證與GRACE-Killip 分級評分成正相關。其可能原因是高齡患者年老體虛，體內陽氣虧虛，脾胃運化、腎臟溫煦藏精等臟腑機能減弱，外加肺衛不固，寒邪最易侵襲機體，使內外相引，從而生濕、化痰、凝瘀，氣虛則血流無以推動，使心脈失于濡養，痰濁、寒凝則血脈不通，進而心肌缺血易引發ACS，患者遠期預后較差；且E4基因型ACS 患者本身血脂運輸能力較差，脂肪酸易淤積于血管，使膏脂濁化，進而對心血管造成損害，加重其負擔。

既往研究還發現ApoE3基因型ACS患者發病介入術后其血清肌酐明顯增加［12］，與此次研究結果大致相同，E3 基因型寒凝證ACS 患者往往伴有較高的肌酐水平；中醫認為寒性收引凝滯，可使血管拘滯攣縮、臟腑釀生痰濁，且寒凝越重，拘緊痙攣之象更重，又因寒凝傷腎，易使腎氣虧虛、腎失封藏，故見小便減少、腰寒肢冷、濕濁內生之象。現代醫學研究認為“寒凝”可使腎臟血管收縮痙攣，進而使腎血流量減少、腎小球濾過率下降，最終導致肌酐水平升高。此外我們的研究還發現E3基因型熱蘊證ACS患者收縮壓水平較高，且多項研究表明E3基因型ACS患者炎癥因子水平較高，臨床使用清熱藥物治療可明顯降低其收縮壓水平［13-14］。我們推測其原因可能是中醫“熱蘊”與機體發熱類似，炎癥因子和炎癥細胞的積聚會使血管緊張和收縮，進而導致患者收縮壓升高。

綜上所述，本研究旨在結合中醫證素辨證理論，探討不同ApoE 基因型ACS 患者中醫證素與GRACE評分之間的相關性，為中醫證素客觀化提供科學依據。研究結果表明E4 基因型寒凝證、氣虛證、痰濁證患者GRACE 評分危險程度更高；E3 基因型寒凝證、痰濁證、熱蘊證患者GRACE 評分危險程度更高。將ApoE 基因多態性、中醫證素信息和證候表現納入ACS 患者發病斷面評價，有助于臨床“病證結合”，全面掌握病情，臨床針對中醫證素含有寒凝證、氣虛證、痰濁證、熱蘊證的ACS 患者，診療可關注其GRACE 評分和降脂療效，必要時可檢測其血脂ApoE 基因型，為臨床早期制定ACS 患者個體化診療方案提供新思路。