瑞馬唑侖用于老年食管早癌患者行食管內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的價(jià)值及對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響

張沛 楊木強(qiáng) 趙蕾 李利霞

食管癌是我國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤，常見(jiàn)于中老年群體。隨著社會(huì)發(fā)展及食管鏡、胃鏡檢查的普及，食管早癌的檢出率越來(lái)越高，臨床多使用食管內(nèi)鏡黏膜下剝離（Endoscopic submucosal dissection，ESD）術(shù)治療食管早癌，其作為新型的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，相對(duì)于傳統(tǒng)手術(shù)方式優(yōu)勢(shì)明顯，具有并發(fā)癥少、侵襲性小與恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[1，2]。研究顯示[3]，不同麻醉藥物對(duì)老年患者行食管ESD 術(shù)的預(yù)后影響有一定差異。瑞芬太尼多用于全麻手術(shù)誘導(dǎo)與維持鎮(zhèn)痛，其起效迅速、蓄積少、鎮(zhèn)痛效果好；丙泊酚作為臨床常見(jiàn)的麻醉藥物，其起效迅速、可控性較強(qiáng)、術(shù)后蘇醒快。但是這兩種藥物都會(huì)引起心動(dòng)過(guò)緩、呼吸暫停等并發(fā)癥[4，5]。而瑞馬唑侖多用于全麻手術(shù)，其屬于新型苯二氮?類藥物，具有恢復(fù)用時(shí)短、起效迅速、無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)、體內(nèi)蓄積少等優(yōu)點(diǎn)，并且還具備丙泊酚的有效性與咪達(dá)唑侖的安全性[6，7]。但瑞馬唑侖對(duì)老年食管早癌患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響仍然需要進(jìn)一步探究。基于此，本研究選擇120 例老年食管早癌患者為研究對(duì)象，對(duì)瑞馬唑侖的麻醉效果及對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2021 年5 月～2023 年5 月我院就診的120 例老年食管早癌患者為研究對(duì)象，均行食管ESD 手術(shù)，按信封隨機(jī)法分成兩組，各60 例。其中對(duì)照組女22 例，男38 例，年齡60～82 歲；試驗(yàn)組女23 例，男37 例，年齡61～73 歲。兩組性別、年齡、腫瘤部位和侵入深度等基線特征對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)組織病理學(xué)和食管鏡診斷確診；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；③黏膜內(nèi)癌者；④有明確可檢測(cè)的腫瘤病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶局部合并靜脈曲張；②對(duì)所用藥物過(guò)敏；③合并其他原發(fā)腫瘤；④術(shù)前明確伴黏膜下浸潤(rùn)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

表1 兩組基線特征比較

1.2 治療方法入室后，取平臥位，開(kāi)放上肢靜脈通路，并對(duì)患者血壓、心電圖、心率、脈搏氧飽和度與呼吸頻率等進(jìn)行監(jiān)測(cè)，面罩給氧，氧流量8L/min，對(duì)照組靜注丙泊酚（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030115，規(guī)格20mL:0.2g，四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司）進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，劑量為1.5～2.0mg/kg，試驗(yàn)組靜注瑞馬唑侖[國(guó)藥準(zhǔn)字H20200006，規(guī) 格25mg（按C21H19BrN4O2計(jì)），宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司]劑量為0.3mg/kg，待患者意識(shí)消失后兩組均給予靜注小劑量舒芬太尼（國(guó)藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格1mL：50μg，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司），劑量為0.2～0.3μg/kg；苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液[國(guó)藥準(zhǔn)字H20183042，規(guī)格5mL：10mg（按C53H72N2O12計(jì)），江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司]劑量為0.15mg/kg，行氣管插管后，對(duì)照組靜脈泵入丙泊酚（把控輸注濃度：2～3μg/mL）、瑞芬太尼（把控輸注濃度：2～4ng/mL）[國(guó)藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格1mg（以瑞芬太尼C20H28N2O5計(jì)），宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司]，試驗(yàn)組靜脈泵入瑞馬唑侖（0.3～0.5mg·kg-1·min-1）、瑞芬太尼（把控輸注濃度：2～4ng/mL）維持麻醉。患者改為左側(cè)臥位，行食管ESD 術(shù)，術(shù)中對(duì)患者生命體征進(jìn)行嚴(yán)密觀察，如果心率小于55 次/min，則注射0.5mg 阿托品（國(guó)藥準(zhǔn)字H20237033，規(guī)格1mL：0.5mg，杭州民生藥業(yè)股份有限公司）；如果收縮壓低于80mmHg 或下降超過(guò)正常血壓的20%，則注射麻黃堿（國(guó)藥準(zhǔn)字H21023893，朝陽(yáng)龍城制藥有限公司）6mg，在手術(shù)結(jié)束后，停止丙泊酚、瑞馬唑侖及瑞芬太尼泵注。

1.3 觀察指標(biāo)①基線特征：記錄兩組性別、年齡、腫瘤部位和侵入深度等資料。②血流動(dòng)力學(xué)：記錄兩組患者麻醉誘導(dǎo)前（T0）、麻醉誘導(dǎo)后（T1）、手術(shù)開(kāi)始5min（T2）、術(shù)畢蘇醒后5min（T3）時(shí)平均動(dòng)脈壓、心率和脈搏氧飽和度（SpO2）。③認(rèn)知功能：應(yīng)用精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）[8]評(píng)估兩組患者認(rèn)知功能情況，分?jǐn)?shù)0～30 分，得分愈高代表其認(rèn)知功能愈好，其中＜27 分判定為認(rèn)知功能障礙。④意識(shí)狀態(tài)：應(yīng)用意識(shí)狀態(tài)量表（OAAS）[9]評(píng)估兩組患者意識(shí)狀態(tài)，分?jǐn)?shù)0～5 分，得分越高代表其越清醒。⑤麻醉蘇醒質(zhì)量：記錄兩組患者拔管、呼吸恢復(fù)、定向力恢復(fù)和睜眼用時(shí)等。⑥不良反應(yīng)：記錄兩組患者心動(dòng)過(guò)緩、低氧血癥、體動(dòng)反應(yīng)和呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血流動(dòng)力學(xué)比較對(duì)照組T1、T2 與T3時(shí)平均動(dòng)脈壓、心率與SpO2指標(biāo)均低于T0 時(shí)（P＜0.05）；試驗(yàn)組T0、T1、T2 與T3 時(shí)平均動(dòng)脈壓、心率與SpO2指標(biāo)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T0 時(shí)，兩組平均動(dòng)脈壓、心率與SpO2指標(biāo)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T1、T2 與T3 時(shí)，對(duì)照組平均動(dòng)脈壓、心率與SpO2指標(biāo)低于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2～4。

表2 兩組平均動(dòng)脈壓比較（，mmHg）

表2 兩組平均動(dòng)脈壓比較（，mmHg）

注：與T0 比較，*P＜0.05

表3 兩組心率比較（，次/min）

表3 兩組心率比較（，次/min）

注：與T0 比較，*P＜0.05

表4 兩組SpO2 比較（，%）

表4 兩組SpO2 比較（，%）

注：與T0 比較，*P＜0.05

2.2 兩組認(rèn)知功能比較兩組術(shù)后2h、12h MMSE 得分低于術(shù)前，且試驗(yàn)組術(shù)后2h、12h MMSE 得分高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組術(shù)后48h MMSE 得分與術(shù)前對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組術(shù)后48h MMSE得分對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組MMSE 評(píng)分比較（，分）

表5 兩組MMSE 評(píng)分比較（，分）

注：與術(shù)前比較，#P＜0.05

2.3 兩組意識(shí)狀態(tài)比較兩組術(shù)后6h、12h OAAS 得分高于術(shù)后2h，且試驗(yàn)組術(shù)后6h、12h OAAS 得分高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組術(shù)后48h OAAS 得分與術(shù)后2h 對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組術(shù)后48h OAAS 得分對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組OAAS 評(píng)分比較（，分）

表6 兩組OAAS 評(píng)分比較（，分）

注：與術(shù)后2h 比較，￥P＜0.05

2.4 兩組麻醉蘇醒質(zhì)量比較試驗(yàn)組拔管、呼吸恢復(fù)、定向力恢復(fù)和睜眼用時(shí)均短于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表7。

表7 兩組麻醉蘇醒質(zhì)量比較（，min）

表7 兩組麻醉蘇醒質(zhì)量比較（，min）

2.5 兩組不良反應(yīng)比較試驗(yàn)組心動(dòng)過(guò)緩、低氧血癥、體動(dòng)反應(yīng)和呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（χ2=4.615，P=0.032）。見(jiàn)表8。

表8 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

食管ESD 術(shù)是當(dāng)前治療食管早癌的重要手段，與以往傳統(tǒng)手術(shù)方式相比有顯著優(yōu)勢(shì)，該術(shù)式創(chuàng)傷小，患者耐受性較好，并且可以對(duì)同一患者進(jìn)行多次ESD 治療，特別是對(duì)于食管多部位原發(fā)腫瘤具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。然而，由于ESD 是一種對(duì)患者要求很高的內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)，如果操作不當(dāng)，很容易引起穿孔、出血和術(shù)后認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥。其中老年ESD 手術(shù)患者早期易出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能障礙，極大地提高了患者死亡率。

本研究結(jié)果顯示，T1、T2 與T3 時(shí)，對(duì)照組平均動(dòng)脈壓、心率與SpO2指標(biāo)低于試驗(yàn)組，試驗(yàn)組拔管、呼吸恢復(fù)、定向力恢復(fù)和睜眼用時(shí)短于對(duì)照組，提示在老年患者行食管ESD 手術(shù)中，應(yīng)用瑞芬太尼與瑞馬唑侖麻醉，有助于維持其血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，提高麻醉蘇醒質(zhì)量。竇豆等[10]納入27 例手術(shù)患者進(jìn)行研究，其中試驗(yàn)組（15 例）實(shí)施瑞馬唑侖自控鎮(zhèn)靜，對(duì)照組（12 例）實(shí)施全憑靜脈麻醉，結(jié)果表明，與T0 對(duì)比，對(duì)照組T1～T6 的SpO2均上升，T7的SpO2下降，T1、T2、T4 的MAP 均下降，與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)對(duì)比，試驗(yàn)組T1～T3 的MAP 上升，T7 的SpO2均上升，與本研究結(jié)果相似。學(xué)者研究[10]表明，試驗(yàn)組T2～T7 的RR 均下降，T2～T6 的PETCO2均上升，而對(duì)照組T1～T6 的BIS 和RR 均下降，T3～T5、T7 的PETCO2均下降，T7 的PETCO2上升，與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)對(duì)比，試驗(yàn)組T1～T7 的BIS 均上升，T3～T6 的RR、PETCO2均上升，與本研究結(jié)果不同。分析原因可知，平均動(dòng)脈壓是血液在動(dòng)脈內(nèi)的平均壓力，是全身組織灌注的重要指標(biāo)；SpO2是血氧飽和度的非侵入性監(jiān)測(cè)指標(biāo)，反映了血液中氧氣的含量；心率也是評(píng)估麻醉效果的重要指標(biāo)之一。丙泊酚作為短效型鎮(zhèn)靜劑，主要用于麻醉誘導(dǎo)及維持，具有蘇醒快與起效快等優(yōu)勢(shì)，但其單一使用麻醉誘導(dǎo)效果較差，常與阿片類鎮(zhèn)痛藥，如瑞芬太尼合用[11～13]。然而，大量研究表明[14]，丙泊酚對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙改善效果不佳，同時(shí)易引起機(jī)體循環(huán)與呼吸功能障礙，導(dǎo)致低氧血癥、心動(dòng)過(guò)緩等并發(fā)癥[15]。瑞馬唑侖作為一種超短效型鎮(zhèn)靜劑，其屬于新型苯二氮?類藥物，可通過(guò)激活含y 亞基的GABA 受體而發(fā)揮作用，具有蘇醒快、鎮(zhèn)靜起效快等優(yōu)點(diǎn)，且對(duì)人體呼吸、循環(huán)系統(tǒng)與認(rèn)知功能影響較小[16，17]。由于瑞馬唑侖能夠被非特異性酯酶迅速水解，產(chǎn)生唑侖丙酸，但其對(duì)GABA 受體的親和力較差，基本無(wú)藥理活性，因此，使用瑞馬唑侖進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，可縮短患者的蘇醒時(shí)間，改善麻醉蘇醒質(zhì)量[18]，并且相對(duì)于丙泊酚來(lái)說(shuō)，瑞馬唑侖能夠直接作用于機(jī)體GABA受體，從而抑制神經(jīng)元，發(fā)揮麻醉誘導(dǎo)效果，更好地維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，保護(hù)呼吸功能。同時(shí)，該藥物僅利用組織酯酶，就可以代謝為安全的水解物，因而其起效快，患者呼吸恢復(fù)、定向力恢復(fù)快。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)后2h、12h MMSE 得分低于術(shù)前，且試驗(yàn)組術(shù)后2h、12h MMSE 得分高于對(duì)照組；兩組術(shù)后6h、12h OAAS 得分高于術(shù)后2h，且試驗(yàn)組術(shù)后6h、12h OAAS 得分高于對(duì)照組；試驗(yàn)組心動(dòng)過(guò)緩、低氧血癥、體動(dòng)反應(yīng)和呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率（6.67%）低于對(duì)照組（20.00%），提示在老年患者行食管ESD 術(shù)中，應(yīng)用瑞芬太尼與瑞馬唑侖麻醉，有助于改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙，提高麻醉蘇醒質(zhì)量，減少不良反應(yīng)。吳宣等[19]納入80 例老年手術(shù)患者進(jìn)行研究，對(duì)照組（40 例）注射等量生理鹽水，觀察組（40 例）使用瑞馬唑侖麻醉誘導(dǎo)，結(jié)果表明，兩組術(shù)后認(rèn)知功能障礙總發(fā)生率對(duì)比無(wú)差異，與本研究結(jié)果不同。分析原因可知，MMSE 量表是一種常用的認(rèn)知功能檢查工具，用于評(píng)估老年人及其他可能患有認(rèn)知功能障礙的人群的認(rèn)知功能水平。瑞馬唑侖對(duì)α1 亞型GABA 受體的選擇性較高，而該亞型GABA 受體在抗驚厥與鎮(zhèn)靜等方面有一定優(yōu)勢(shì)，可使其迅速發(fā)揮神經(jīng)抑制的作用[20，21]。同時(shí)該藥物主要通過(guò)肝臟代謝，蓄積時(shí)間較短，不會(huì)產(chǎn)生顯著的心腦血管抑制效果，有利于改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙，降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，在老年患者行食管ESD 術(shù)中，應(yīng)用瑞芬太尼與瑞馬唑侖麻醉，有助于維持其血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙，提高麻醉蘇醒質(zhì)量，減少不良反應(yīng)，可推廣應(yīng)用。但本研究仍存在不足之處，如研究用時(shí)較短，不能對(duì)瑞馬唑侖的麻醉效果進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，故需要在今后的研究中通過(guò)更加全面和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)對(duì)瑞馬唑侖用于老年患者行食管ESD 術(shù)的價(jià)值及對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響進(jìn)行進(jìn)一步探討。