田亞 曹洪慶 趙德貞

原發(fā)性肝癌是我國(guó)第4 位常見惡性腫瘤、第2位腫瘤致死病因，肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的75%～90%[1～3]，其疾病特點(diǎn)主要表現(xiàn)為高發(fā)病率、高致死率、高復(fù)發(fā)率。由于我國(guó)肝癌早期檢出率相對(duì)較低，多數(shù)患者在初診時(shí)疾病病程已達(dá)到中晚期，且多數(shù)患者具有乙肝病毒感染、肝硬化病史，失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，遠(yuǎn)期生存、預(yù)后不佳，日常生活質(zhì)量普遍較差。探索中晚期肝癌治療新策略，提高中晚期肝癌患者的治療效果，改善和提高患者的生存預(yù)后，提高肝癌患者的客觀緩解率、疾病控制率，一直是肝臟腫瘤學(xué)界研究的熱點(diǎn)和迫切需要解決的難題，也是《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》提出的降低重大疾病死亡率的主攻方向[4]。釔[90Y]微球放射栓塞是治療中晚期HCC 的一種重要方法，從基礎(chǔ)研究、臨床研究到臨床應(yīng)用，大量的醫(yī)學(xué)證據(jù)證明了該方法的有效性及其獨(dú)特的自身優(yōu)勢(shì)。本研究將對(duì)釔[90Y]微球放射栓塞治療在中晚期HCC 中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 釔90>Y]微球放射栓塞治療的臨床應(yīng)用概述

釔[90Y]微球放射栓塞治療肝臟惡性腫瘤的首次報(bào)道被追溯到1965 年，美國(guó)學(xué)者Ariel[5]使用Dott-Lukas 聚乙烯導(dǎo)管經(jīng)肝動(dòng)脈對(duì)腫瘤供血區(qū)域注射釔[90Y]陶瓷微球。在20 世紀(jì)80 年代末，英國(guó)與澳大利亞兩家公司分別開發(fā)出了新型玻璃微球和新型樹脂微球，并開展了多項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[6，7]。在1999 年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了釔[90Y]玻璃微球放射栓塞治療用于HCC 的定向治療[8]。FDA 在2002年批準(zhǔn)了釔[90Y]樹脂微球放射栓塞治療用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移[9，10]。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)早在2008 年便開展應(yīng)用釔[90Y]放射微球選擇性內(nèi)放療治療肝臟惡性腫瘤；香港地區(qū)在2010 年開展應(yīng)用該技術(shù)；2021年9 月中國(guó)大陸正式引入該技術(shù)，并在海南省博鰲超級(jí)醫(yī)院完成首例釔[90Y]樹脂微球放射栓塞肝癌介入治療。現(xiàn)今，使用釔[90Y]放射微球治療肝臟惡性腫瘤已被多個(gè)國(guó)際指南及專家共識(shí)認(rèn)作是一種有效的肝癌治療手段[11]，已在全球50 多個(gè)國(guó)家和地區(qū)開展應(yīng)用，國(guó)內(nèi)多家腫瘤介入診療中心正陸續(xù)開展應(yīng)用該技術(shù)。

2 釔[90Y]放射微球類型及作用機(jī)理

目前，被FDA 批準(zhǔn)的釔[90Y]放射微球有兩種類型，即SIR-Sphere 樹脂微球（Sirtex Medical Pty Ltd，Australia）、Thera-Sphere 玻璃微球（Boston Scientific Corporation，USA）；其中Sirtex 醫(yī)藥公司在2018 年被遠(yuǎn)大醫(yī)藥收購(gòu)，獲得SIR-Spheres 釔[90Y]樹脂微球產(chǎn)品，并于2022 年在國(guó)內(nèi)獲批上市。釔[90Y]放射微球產(chǎn)品特性：Thera-Sphere 玻璃微球主要是將釔[90Y]包裹在玻璃球內(nèi)，直徑為20～30μm，放射性活度為2 500Bq/微球，微球數(shù)量為（1.2～8.0）×106/瓶，可用的定制劑量為3～20GBq（按每隔0.5GBq 為1個(gè)規(guī)格）；SIR-Spheres 樹脂微球主要將釔[90Y]附著在微球表面，直徑為20～60μm，放射性活度為50Bq/微球，微球數(shù)量為（40～80）×106/瓶，目前僅提供3GBq 規(guī)格的劑量，但可以分裝[12]。

釔[90Y]微球放射栓塞治療是一種局部?jī)?nèi)放射治療方式，通過高選擇性或超高選擇性肝動(dòng)脈分支導(dǎo)管注射放射微球至肝內(nèi)腫瘤供血微動(dòng)脈處，放射微球集中并滯留于腫瘤內(nèi)部或腫瘤周圍微血管中，發(fā)揮局部治療效應(yīng)，該技術(shù)被稱為選擇性內(nèi)放療（Selective internal radiation therapy，SIRT），F(xiàn)DA 也是基于局部治療的療效批準(zhǔn)釔[90Y]樹脂微球的上市。釔[90Y]微球放射栓塞治療的理論基礎(chǔ)為：肝臟腫瘤的供血主要來自肝動(dòng)脈系統(tǒng)，正常肝實(shí)質(zhì)的血供大部分來自門靜脈系統(tǒng)；原發(fā)性肝癌瘤體周圍存在大量的微動(dòng)脈血管叢且微血管密度高于正常肝組織，繼發(fā)性肝癌瘤體周圍則表現(xiàn)出少血管性質(zhì)。釔[90Y]放射微球治療肝癌的作用機(jī)理主要包括兩個(gè)方面：①放射效應(yīng)：釔[90Y]釋放β 射線，有效放療范圍約為2.5mm，半衰期約為64h，衰變能量約為2.28MeV，能夠損傷腫瘤細(xì)胞的DNA 和破壞其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。②缺血效應(yīng)：釔[90Y]放射微球直徑較小，經(jīng)肝動(dòng)脈選擇性注射后，會(huì)隨血流沉積在腫瘤局部，堵塞腫瘤組織的微血管，阻斷血液供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤組織缺氧、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。

3 釔[90Y]微球放射栓塞治療中劑量學(xué)分析

在正常組織耐受前提下，向腫瘤組織提供最佳的安全治療劑量是釔[90Y]微球放射栓塞治療的關(guān)鍵，同時(shí)，術(shù)前釔[90Y]放射微球分布的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)及術(shù)后微球分布的最終驗(yàn)證也尤為重要。值得強(qiáng)調(diào)的是，所有患者在給藥前均需要接受計(jì)劃性的肝動(dòng)脈造影、注射锝99mTc-大顆粒聚集白蛋白（99mTc-MAA）和腹部SPECT/CT、PETCT/CT 等核醫(yī)學(xué)檢查。肝動(dòng)脈造影有助于在肝動(dòng)脈內(nèi)選擇性置管和識(shí)別瘤體非肝動(dòng)脈的供血分支血管。99mTc-MAA作為釔[90Y]放射微球的替代物模擬分布，對(duì)患者進(jìn)行SPE/CT 或PET/CT 成像，以估計(jì)肺分流分?jǐn)?shù)（Lung shunt fraction，LSF）和確定胃腸道返流；其中，釔[90Y]微球放射栓塞治療絕對(duì)禁忌證包括肺分流分?jǐn)?shù)＞20%和栓塞后胃腸道返流[13]。

根據(jù)放射微球的產(chǎn)品特性、劑量沉積、腫瘤負(fù)荷、瘤周動(dòng)脈血管分布、殘肝體積、肝功能等條件制定個(gè)體化劑量，使腫瘤反應(yīng)最大化，避免損傷正常肝實(shí)質(zhì)，最大限度地減少臨床不良事件的發(fā)生。釔[90Y]放射微球植入前劑量模擬測(cè)定主要有以下5 種方法。

3.1 體表面積（BSA）測(cè)定法該方法是測(cè)定樹脂微球處方活度最常用方法，遠(yuǎn)大醫(yī)藥在釔[90Y]樹脂微球注射液藥物說明書中提供的計(jì)算公式見（1）～（3）。

3.2 基于器官水平的醫(yī)用內(nèi)部輻射劑量（Medical internal radiation dose，MIRD）測(cè)定假設(shè)放射微球均勻分布在整個(gè)目標(biāo)區(qū)域，則方程見（4）[14]。通過CT 掃描測(cè)量腫瘤和正常肝臟的體積，通過核醫(yī)學(xué)檢查測(cè)量留存于腫瘤、正常肝臟和肺部中99mTc-MAA 放射活度比例，可完成對(duì)肺、腫瘤區(qū)域、非腫瘤區(qū)域或整個(gè)肝臟的吸收劑量的計(jì)算。

3.3 分區(qū)模型劑量測(cè)定分區(qū)模型劑量測(cè)定是MIRD方程的擴(kuò)展，分別用來估計(jì)肺、腫瘤區(qū)域、非腫瘤區(qū)域的吸收劑量[15]，遠(yuǎn)大醫(yī)藥在釔[90Y]樹脂微球注射液藥物說明書中所提供的計(jì)算公式見（5）～（9）。

3.4 流體力學(xué)仿真模擬劑量分布計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（Computational fluid dynamics，CFD）是一種基于數(shù)字技術(shù)的計(jì)算機(jī)模擬工具，用于預(yù)測(cè)流體的運(yùn)動(dòng)[16]，使用計(jì)算機(jī)模擬肝動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)和放射微球的運(yùn)輸，以預(yù)測(cè)放射微球的劑量分布[17]。

3.5 基于圖像體素的劑量估計(jì)核醫(yī)學(xué)檢查圖像可以從SPECT/CT 或PETCT/CT 中獲得，使用圖像后處理軟件，通過劑量核卷積生成三維吸收劑量圖像，完成給藥前后三維吸收劑量的對(duì)比驗(yàn)證[18]。由于99mTc-MAA 與放射微球之間存在物理差異，以及選擇性導(dǎo)管放置位置和注射速度的不同，放射微球無法精確、均勻地分布，使得模擬劑量與實(shí)際注射劑量存在差異。

4 釔[90Y]微球放射栓塞治療的適應(yīng)證及禁忌證

作者根據(jù)自身臨床經(jīng)驗(yàn)和閱讀相關(guān)文獻(xiàn)后對(duì)釔[90Y] 微球放射栓塞治療的適應(yīng)證總結(jié)如下[14，19～25]：①活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分0～2 分，Child-Pugh A/B 級(jí)，有或無門靜脈癌栓，腫瘤數(shù)目≥4 個(gè)，即CNLC 分期（Ⅱb 期、Ⅲa 期、Ⅲb 期）和BCLC 分期（B 期、C 期）；②難以手術(shù)切除的巨大腫瘤，腫瘤在肝內(nèi)散在彌漫分布，釔[90Y]微球放射栓塞治療可作為一種姑息性的治療方式；③經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞、系統(tǒng)抗腫瘤藥物治療失敗或治療效果不佳的患者，外科手術(shù)切除腫瘤不完全和腫瘤消融不完全的患者，釔[90Y]微球放射栓塞治療可作為一種補(bǔ)救性的治療方式；④對(duì)于繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移的患者，如結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、胃癌肝轉(zhuǎn)移、肺癌肝轉(zhuǎn)移，釔[90Y]微球放射栓塞治療可作為一種挽救性的治療方式；⑤釔[90Y]微球放射栓塞也可作為肝癌患者降期轉(zhuǎn)化治療、肝移植患者的橋接治療。

作者根據(jù)自身臨床經(jīng)驗(yàn)和閱讀相關(guān)文獻(xiàn)后對(duì)釔[90Y]球放射栓塞治療的禁忌證總結(jié)如下[14，19～25]：①肝功能嚴(yán)重受損，出現(xiàn)門靜脈高壓、黃疸、腹水，Child-Pugh C 級(jí)，活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分＞2 分，總膽紅素＞2.0mg/dL 或白蛋白＜3.0mg/dL；②肝內(nèi)膽管梗阻，若采用該治療方式可能會(huì)造成膽汁淤積和肝功能受損加重；③肺功能不全者，若采用該治療方式可能會(huì)導(dǎo)致放射性肺炎，尤其伴有肺動(dòng)脈高壓的患者可增加治療風(fēng)險(xiǎn)；④通過99mTc-MAA 植入前劑量模擬判定肝動(dòng)脈血流的肺分流超過20%或肺部輻射劑量超過30Gy；⑤血管造影顯示血管解剖結(jié)構(gòu)異常，放射微球經(jīng)肝動(dòng)脈血液明顯返流至胃、胰腺或腸道；對(duì)于出血性疾病或凝血功能異常的患者也不宜使用該治療方式。

需要注意的是，適應(yīng)證和禁忌證可能因個(gè)體情況而有所不同，因此在決定是否進(jìn)行釔[90Y]微球放射栓塞治療時(shí)，應(yīng)咨詢專業(yè)醫(yī)生的意見，根據(jù)患者病情綜合評(píng)估。

5 釔[90Y]微球放射栓塞治療效能評(píng)價(jià)

釔[90Y]微球放射栓塞治療作為一種局部治療，其治療效能評(píng)價(jià)包括治療效果和安全性兩個(gè)方面。在治療效果方面，腫瘤縮小、肝功能改善、肝癌標(biāo)志物數(shù)值下降、生存期延長(zhǎng)、生存率提高、治療反應(yīng)評(píng)估等因素常作為臨床療效評(píng)價(jià)的客觀依據(jù)。個(gè)體化最佳安全有效劑量和不良事件的發(fā)生是安全性評(píng)價(jià)的兩個(gè)主要依據(jù)。基于腫瘤大小的標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)體腫瘤治療反應(yīng)評(píng)估方面很有價(jià)值，Lee等[26]在研究中指出，釔[90Y]微球放射栓塞治療的肝細(xì)胞癌患者中，腫瘤在1 個(gè)月時(shí)縮小了2%，3 個(gè)月時(shí)縮小了14%，6 個(gè)月時(shí)縮小了28%。然而，腫瘤大小標(biāo)準(zhǔn)通常不足以評(píng)估肝癌術(shù)后早期釔[90Y]微球放射栓塞后的治療反應(yīng)，需要綜合其他臨床特征。在前瞻性的索拉非尼與放射栓塞治療晚期肝細(xì)胞癌試驗(yàn)中，腫瘤輻射吸收劑量與患者的存活率、腫瘤反應(yīng)之間具有較高的相關(guān)性；接受＜68Gy的參與者中位OS 為5.8 個(gè)月（95%CI：4.9～7.4）；接受≥220Gy 的參與者中位OS 為15.2 個(gè)月（95%CI：10.4～31.2）；疾病控制的參與者中位腫瘤輻射吸收劑量為121Gy（IQR：86～190Gy），而疾病進(jìn)展的參與者為85Gy（IQR：58～164Gy）；當(dāng)腫瘤輻射吸收劑量為100Gy、120Gy 和150Gy 時(shí)，腫瘤控制概率模型預(yù)測(cè)的疾病控制概率分別為72%（95%CI：46%～89%）、81%（95%CI：58%～93%）和90%（95%CI：73%～97%）[27]。在一項(xiàng)針對(duì)晚期肝細(xì)胞癌的多中心隨機(jī)兩期研究（劑量學(xué)-01 試驗(yàn)）中，個(gè)體化腫瘤吸收劑量＞205Gy 的患者客觀緩解率為76.6%，中位OS 為26.6 個(gè)月[95%CI：13.5～NR（not reached）]；腫瘤標(biāo)準(zhǔn)吸收劑量≤205Gy 者客觀緩解率為22.2%，中位OS 為7.0 個(gè)月（95%CI：4.6～14.8）；有反應(yīng)者的平均指數(shù)病變吸收劑量為（337.6±145.4）Gy，而無反應(yīng)者的平均指數(shù)病變吸收劑量為（210.3±118.2）Gy（P=0.0021），與標(biāo)準(zhǔn)吸收劑量相比，個(gè)性化劑量顯著提高了局部晚期肝細(xì)胞癌患者的客觀緩解率[28]。兩項(xiàng)被評(píng)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（SARAH和SIRveNIB）發(fā)現(xiàn)，SIR-Spheres 和索拉非尼在總生存期或無進(jìn)展生存期方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其是≥3 級(jí)不良事件，在索拉非尼組更為常見[29]。

國(guó)外部分學(xué)者對(duì)釔[90Y]微球放射栓塞治療效能持質(zhì)疑態(tài)度，Abdel-Rahman 等[30]學(xué)者對(duì)多個(gè)臨床試驗(yàn)和多篇文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析得出：①在不可切除的肝細(xì)胞癌患者中，與單獨(dú)使用索拉非尼相比，放射栓塞治療和索拉非尼加放射栓塞治療的效果證據(jù)不足；②不能確定放射栓塞加索拉非尼與單獨(dú)索拉非尼相比是否會(huì)影響患者死亡率或不良事件的發(fā)生，與索拉非尼相比，放射栓塞似乎獲得了同等的生存期和較少的不良反應(yīng)，但可信度非常低；③在不能切除的肝細(xì)胞癌患者中，放射栓塞與化療栓塞效果的證據(jù)也非常不足；④在嚴(yán)重不良事件和生活質(zhì)量方面，放射栓塞似乎與化療栓塞沒有區(qū)別，但證據(jù)的可信度非常低。

總體而言，釔[90Y]微球放射栓塞治療效果和安全性可能會(huì)受到不同患者、腫瘤類型和臨床情況的影響，因此在使用該治療方法時(shí)，需要綜合考慮患者的具體情況，進(jìn)行個(gè)體化的治療決策。

6 釔[90Y]微球放射栓塞治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

肝癌患者面臨著巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尤其是中晚期肝癌患者，即使多種免疫靶向藥物納入國(guó)家醫(yī)保，患者的治療總花費(fèi)依然是巨大的。在美國(guó)，無論分期或治療方法如何，肝癌患者每年的直接費(fèi)用從29 354.47 美元到58 529.45 美元不等[31]。據(jù)了解，國(guó)內(nèi)肝癌患者釔[90Y]微球放射栓塞治療每次平均總花費(fèi)超過30 萬元甚至更多。國(guó)外常用的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)主要有原始成本、獲得的生命年（Life years gained，LYG）、質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality-adjusted life years，QALY）、增量成本效益比（Incremental cost-effectiveness ratios，ICERs）。通過比較釔[90Y]微球放射栓塞與其他治療方法的成本，可以評(píng)估其經(jīng)濟(jì)效益。Manas 等[32]對(duì)BCLC A 期、BCLC B 期的肝癌患者進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，Thera-Sphere 玻璃微球放射栓塞的治療原始成本為49 583 英鎊，LYG 和QALY 分別為3.05 年、2.24 年，每獲得3.05 年的生命年，便會(huì)增加17 270 英鎊的治療成本，每獲得2.24 年的質(zhì)量調(diào)整生命年，便會(huì)增加17 300 英鎊的治療成本；載藥微球TACE 的治療原始成本為33 206 英鎊，LYG 和QALY 分別為2.14 年、1.57 年，每獲得2.14 年的生命年，便會(huì)增加17 059 英鎊的治療成本，每獲得1.57 年的質(zhì)量調(diào)整生命年，便會(huì)增加23 020 英鎊的治療成本；微球放射栓塞治療的成本效益優(yōu)于載藥微球TACE。Walton 等[29]對(duì)BCLC B 期、BCLC C 期的肝癌患者進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，放射微球選擇性內(nèi)放療的原始成本為29 888～3 0107 英鎊，LYG 和QALY 分別為1.110 年、0.682 年；每獲得1.110 年的生命年，便會(huì)減少278 英鎊的治療成本，每獲得0.682 年的生命年，便會(huì)減少1 979 英鎊的治療成本；侖伐替尼的治療原始成本為30 005 英鎊，每獲得1.243 年的生命年，便會(huì)增加97 英鎊的治療成本，每獲得0.841 年的質(zhì)量調(diào)整生命年，便會(huì)增加28 728 英鎊的治療成本；索拉非尼的治療原始成本為32 082 英鎊，每獲得1.183 年的生命年，便會(huì)增加1 090 英鎊的治療成本，每獲得0.805 年的質(zhì)量調(diào)整生命年，便會(huì)增加2 911 英鎊的治療成本；微球放射栓塞治療的成本效益優(yōu)于侖伐替尼和索拉非尼。

總的來說，釔[90Y]微球放射栓塞是治療中晚期肝癌患者的一種經(jīng)濟(jì)有效的治療方法，通過經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)可以評(píng)估釔[90Y]微球放射栓塞的成本效益，幫助決策者在醫(yī)療資源有限的情況下做出合理的決策，選擇最具經(jīng)濟(jì)效益的治療方法。

7 總結(jié)與展望

隨著肝癌治療理念的更新與發(fā)展，釔[90Y]微球放射栓塞可作為肝癌患者的姑息性治療、降期轉(zhuǎn)化治療、肝移植的橋接治療，在國(guó)內(nèi)肝臟腫瘤學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。關(guān)于釔[90Y]微球放射栓塞治療的相關(guān)內(nèi)容將在新的中國(guó)肝癌治療指南中進(jìn)行增補(bǔ)。此外，釔[90Y]放射微球的劑量學(xué)分析、血管流體動(dòng)力學(xué)分析微球運(yùn)動(dòng)與劑量模擬、多組學(xué)數(shù)據(jù)融合與多模態(tài)影像融合分析生存預(yù)后和治療反應(yīng)、治療安全性和有效性分析、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)、繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移的研究、單一和聯(lián)合治療方式的臨床對(duì)照研究，以上將成為釔[90Y]微球放射栓塞治療的研究重點(diǎn)。