不同劑量TSH 抑制療法對(duì)圍絕經(jīng)期甲狀腺癌術(shù)后患者骨密度及血清Tg、MIP-1α 水平的影響

林慶軍 杜麗 林燕暉 林燕純 陳業(yè)晞

甲狀腺癌是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，尤其在女性中更為普遍。圍絕經(jīng)期是女性生命中一個(gè)重要的生理轉(zhuǎn)折點(diǎn)，伴隨著內(nèi)分泌水平的變化，對(duì)骨代謝和免疫系統(tǒng)都可能產(chǎn)生影響[1，2]。甲狀腺癌患者在手術(shù)切除后需要接受促甲狀腺激素（TSH）治療，其中包括TSH 抑制療法，以降低甲狀腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，不同劑量的TSH 抑制療法對(duì)圍絕經(jīng)期甲狀腺癌術(shù)后患者的骨代謝指標(biāo)、甲狀腺球蛋白（Tg）水平以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）等生物標(biāo)志物的影響尚未完全闡明[3，4]。本研究旨在系統(tǒng)地分析不同劑量TSH 抑制療法對(duì)圍絕經(jīng)期甲狀腺癌術(shù)后患者骨代謝指標(biāo)、血清Tg、MIP-1α 水平的影響，以期為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)，優(yōu)化甲狀腺癌患者的治療方案，從而提高患者的生活質(zhì)量和疾病預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2021 年9 月～2023 年7月在我院接受治療的110 例圍絕經(jīng)期甲狀腺癌術(shù)后患者作為研究對(duì)象，根據(jù)TSH 抑制治療劑量水平分為高劑量和低劑量組，每組55 例。高劑量組年齡49～62 歲，平均（53.21±9.87）歲；病理類型：乳頭狀癌38 例，濾泡狀癌12 例，混合型甲狀腺癌5 例；病理分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期26 例，Ⅲ期17 例。低劑量組年齡50～61 歲，平均（54.13±9.32）歲；病理類型：乳頭狀癌36 例，濾泡狀癌13 例，混合型甲狀腺癌6 例；病理分期：Ⅰ期13 例，Ⅱ期24 例，Ⅲ期18 例。兩組患者一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究在我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)下實(shí)施。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《外科學(xué)（第8 版）》[5]中甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①圍絕經(jīng)期的女性患者；②臨床資料完整者；③精神狀態(tài)正常者；④接受甲狀腺全切術(shù)治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他心血管疾病者；②治療期間脫落者；③合并其他嚴(yán)重肝腎疾病者；④合并其他惡性腫瘤者；⑤對(duì)本研究用藥敏感者。

1.4 治療方法兩組患者均在每天清晨空腹時(shí)服用左甲狀腺素鈉片（深圳市中聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010522，規(guī)格50μg×100 片）。高劑量組2.5μg/kg，低劑量組2.0μg/kg。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效：臨床癥狀以及甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)至正常水平，或比治療前改善程度高出30%以上；有效：臨床癥狀以及甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)有一定程度的改善，或改善程度為10%～30%；無(wú)效:臨床癥狀以及甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，或改善程度低于10%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 指標(biāo)測(cè)定方法進(jìn)行治療前后，清晨采集患者5mL 空腹靜脈血，以3 000r/min 轉(zhuǎn)速離心5min，取上清。TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、Tg、癌胚抗原（CEA）及MIP-1α 水平用URIT-8020A 全自動(dòng)生化分析儀（桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司，桂械注準(zhǔn)20172220142）進(jìn)行測(cè)量。血清鈣、磷含量使用上海索萊寶生物科技有限公司的試劑盒測(cè)定。采用艾科瑞全身型雙能X 線骨密度儀進(jìn)行骨密度檢測(cè)，檢測(cè)部位包括股骨干、股骨大轉(zhuǎn)子、Ward's 三角及L2～4椎體。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2或秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比治療后，高劑量組臨床總有效率顯著高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比[n（%）]

2.2 兩組血清TSH、FT3 及FT4 水平對(duì)比治療前，兩組患者血清TSH、FT3 及FT4 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組TSH 水平較治療前明顯下降，且高劑量組顯著低于低劑量組（P＜0.05），F(xiàn)T3 及FT4 水平較治療前均上升，且高劑量組高于低劑量組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清TSH、FT3 及FT4 水平對(duì)比（）

表2 兩組治療前后血清TSH、FT3 及FT4 水平對(duì)比（）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

2.3 兩組血清Tg、CEA 及MIP-1α 水平對(duì)比治療前，兩組患者血清Tg、CEA 及MIP-1α 水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清Tg、CEA 及MIP-1α 水平較治療前明顯降低，且高劑量組低于低劑量組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清Tg、CEA 及MIP-1α 水平對(duì)比（）

表3 兩組治療前后血清Tg、CEA 及MIP-1α 水平對(duì)比（）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

2.4 兩組血清鈣、磷及各區(qū)域骨密度水平對(duì)比治療前，兩組患者鈣、磷及各區(qū)域（股骨頭、股骨大轉(zhuǎn)子、Ward's 三角、L2～4錐體）骨密度水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清鈣、磷及各區(qū)域骨密度水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清鈣、磷及骨密度水平對(duì)比（）

表4 兩組治療前后血清鈣、磷及骨密度水平對(duì)比（）

續(xù)表4

表4 兩組治療前后血清鈣、磷及骨密度水平對(duì)比（）

3 討論

本研究對(duì)兩組患者臨床療效分析顯示，高劑量組治療后臨床總有效率為87.27%，顯著高于低劑量組的70.91%（P＜0.05）。顯然高劑量的TSH 抑制治療圍絕經(jīng)期甲狀腺癌術(shù)后患者能有效提高治療療效。這可能與提高藥物服用劑量能有效提升對(duì)TSH 分泌的抑制作用有關(guān)[6，7]。

TSH 抑制治療通常使用TSH 替代法進(jìn)行治療。本研究所用藥物為左甲狀腺素鈉，其具有通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制TSH 分泌的作用[8]。一些研究證明，患者服用左甲狀腺素鈉會(huì)增加體內(nèi)三碘甲狀腺原氨酸（T3）和四碘甲狀腺原氨酸（T4）的水平，而高水平FT4 和FT3 通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制減少了下丘腦和垂體腺的刺激信號(hào)，從而抑制了促甲狀腺釋放激素（TRH）和TSH 的分泌[9，10]。本研究通過(guò)對(duì)兩組患者血清TSH、FT3 及FT4 水平跟蹤對(duì)比顯示，治療后TSH 水平明顯下降且高劑量組顯著低于低劑量組（P＜0.05），F(xiàn)T3 及FT4 水平均上升且高劑量組高于低劑量組（P＜0.05）。證實(shí)高劑量的TSH 抑制治療能有效提高對(duì)TSH 分泌的抑制效果，其作用機(jī)制與FT4 和FT3 水平增加有關(guān)[11]，與上述研究結(jié)果相吻合。同時(shí)這也對(duì)抑制患者癌細(xì)胞的擴(kuò)散起到了顯著的作用。

本研究對(duì)血清Tg、CEA 及MIP-1α 水平跟蹤顯示，治療后兩組患者血清Tg、CEA 及MIP-1α水平明顯降低且高劑量組低于低劑量組（P＜0.05）。Tg 和CEA 是甲狀腺癌的一個(gè)重要標(biāo)志物，常用于監(jiān)測(cè)治療效果和復(fù)發(fā)[12，13]。Tg 是甲狀腺合成甲狀腺素的前體分子，甲狀腺癌患者術(shù)后甲狀腺組織雖然已被摘除，但仍有可能殘留微小的癌組織。一些研究認(rèn)為降低TSH 水平會(huì)抑制殘留甲狀腺癌細(xì)胞中Tg 的合成和分泌。同時(shí)低水平的TSH也能抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增殖分化，從而降低如CEA 等癌癥標(biāo)記物在患者血清中的水平[14，15]。而MIP-1α 是一種趨化因子，屬于趨化因子家族，其能促使免疫細(xì)胞遷移到炎癥部位，參與炎癥過(guò)程和免疫應(yīng)答。有研究指出，TSH 水平的降低可能間接抑制了患者體內(nèi)炎癥和免疫細(xì)胞的活動(dòng)，從而降低了MIP-1α 水平[16，17]。這證明高劑量的TSH 抑制療法能夠降低患者術(shù)后的炎癥和免疫反應(yīng)的劇烈程度，從而減少患者術(shù)后感染或并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究還對(duì)患者血清鈣、磷及骨密度水平進(jìn)行了跟蹤和對(duì)比，結(jié)果顯示治療后鈣、磷及各區(qū)域骨密度水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。證明高劑量的TSH 抑制藥物不會(huì)對(duì)患者的骨代謝產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。這與Ku 等[17]的研究結(jié)果相吻合。

綜上所述，高劑量的TSH 抑制療法相比低劑量療效更好，能更有效地抑制患者TSH 的分泌，間接降低血清Tg 和MIP-1α 水平，且兩種療法均對(duì)患者的骨代謝不產(chǎn)生明顯影響。但是本研究樣本量較少且相對(duì)單一，后續(xù)仍需要更多實(shí)驗(yàn)性研究以證實(shí)不同劑量TSH 抑制療法對(duì)圍絕經(jīng)期甲狀腺癌術(shù)后患者骨代謝指標(biāo)及血清Tg、MIP-1α 的影響及其具體的作用機(jī)制。