正常高值血壓者尿NGAL 與血流介導的血管舒張功能的相關性

彭 達 ，張愛軍

（1）武漢科技大學附屬武昌醫院心內科，湖北 武漢 430063;2）武漢科技大學第八臨床醫學院，湖北 武漢 430081）

正常高值血壓定義為收縮壓在 120～139 和/或舒張壓 80～89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[1]。目前，我國正常高值血壓人數約占總人口的1/3～1/2，其更容易發展為高血壓，且和心腦血管疾病有更多的相關性[2?4]，因此檢測正常高值血壓患者血管功能狀態，尋找影響內皮損傷的早期、簡單、高效、價格低廉的檢查和檢驗指標，對盡早發現正常高值血壓的血管損害和早期防治有重要的臨床意義。

肱動脈血流介導的血管舒張功能（flow-mediated dilation，FMD）是利用肱動脈超聲評估內皮功能的無創方法，FMD 對早期血管內皮功能的診斷具有一定的價值[5]，研究發現FMD 改善后，心血管事件的發生率可以顯著降低[6?8]，但是其學習曲線長，工作效率低，不宜在基層鋪開。尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是一種分子量為25 000 D 的小分子脂質運載蛋白，主要由免疫細胞中的中性粒細胞分泌產生[9]，研究表明NGAL 可通過抗氧化酶/氧化酶失衡及降低內皮一氧化氮合酶活性加重內皮細胞的損傷[10]，而FMD可以反映血管內皮細胞功能，2 者可能具有相關性，然而目前還沒有正常高值血壓人群中尿NGAL與 FMD 之間相關的研究，因此筆者研究了尿NGAL 與 FMD 之間是否具有關聯，以期將復雜的內皮功能檢測簡單化，利于疾病的群防、群治。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究選擇2022 年9 月至2023 年9 月期間，在武漢市武昌醫院珞獅路社區衛生服務中心最近進行健康體檢的發現的正常高值血壓患者156 例為研究對象，依據《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》診斷標準[1]：正常高值血壓定義為：收縮壓120～139 和/或舒張壓80～89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），所有受試者既往均未行常見的非傳染性疾病（高血壓、冠心病、糖尿病等）相關藥物治療，排除標準：排除既往有心腦血管疾病及全身疾病的患者，156 例患者按是否存在血管內皮功能障礙分為內皮功能障礙組（n=89）和內皮功能正常組（n=67）。該研究符合《赫爾辛基宣言》要求，本研究經武漢市武昌醫院醫學倫理委員會批準（2023087），受試者均自愿參加該調查并簽署知情同意書。

1.1.1 血管功能受檢者在休息至少10～15 min 后，由經過專門培訓的超聲科醫生運用通用型超聲波圖像診斷裝置UNEXEF18G（北京百世貿易有限公司提供）測量FMD，首先，患者在安靜狀態下測量肱動脈的靜息直徑，然后在前臂周圍放置一個袖套，充氣至收縮壓以上50 mmHg，5 min 后，袖套放氣，測量基線血管直徑和擴張反應。

根據中國血管健康評估系統應用指南（2018第三次報告）[11]，當FMD＞10%表示血管內皮功能正常，FMD≤10%提示血管內皮功能障礙。

1.1.2 其他指標記錄所有受試者性別、年齡、SBP、DBP、吸煙史、FBG、BMI、血脂、BUN、SCr、eGFR、UA、Hcy，尿NGAL，測定受試者的身高、體重，計算BMI，研究對象收縮壓、舒張壓均用歐姆龍電子血壓計測量安靜休息狀態下的診室血壓，受試者在清晨空腹條件下，由專業人員抽取適量靜脈血，測定肝、腎、血脂等生化指標。生化指標檢測采用日本東芝全自動生化檢測儀測定。同時留取尿液標本，檢測尿NGAL 水平，后者檢測使用武漢博士德公司的NGAL ELISA 試劑盒，按照說明書操作。

1.2 統計學處理

采用SPSS27.0 軟件對數據進行分析處理，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，2 組間均值的比較采用獨立樣本t檢驗，對不滿足正態分布的計數資料用M（Q1，Q3）表示，用Mann-WhitneyU檢驗進行分析，計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，Pearson 線性相關進行尿 NGAL 與 FMD 相關性的分析研究，多元線性回歸及二元Logistic 回歸進行 FMD 影響因素的分析研究。以 FMD 為狀態變量，NGAL、DBP 為檢驗變量，繪制受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般資料及臨床特征分析

2 組患者在男女比例，吸煙史、收縮壓（SBP）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-c）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、腎小球濾過率（eGFR）、尿酸（UA）、血同型半胱氨酸（Hcy）等方面差異均沒有統計學意義（均P＞0.05）。內皮功能障礙組（FMD≤10%）在年齡、體質指數（BMI）、舒張壓（DBP）、高密度脂蛋白（HDL-c）及尿NGAL 水平明顯高于內皮功能正常組（P＜ 0.05），見表1。

表1 2 組患者一般臨床資料比較[（）/n（%）/M（Q1，Q3）]Tab.1 Comparison of general clinical data between the 2 groups[（）/n（%）/M（Q1，Q3）]

表1 2 組患者一般臨床資料比較[（）/n（%）/M（Q1，Q3）]Tab.1 Comparison of general clinical data between the 2 groups[（）/n（%）/M（Q1，Q3）]

a 為χ2值；b 為t值；c為Z值；*P ＜ 0.05。

2.2 尿NGAL 與FMD 的相關性分析

Pearson 線性相關性分析發現，尿NGAL 水平與FMD 呈負相關（r=-0.737P＜0.05），見圖1。

圖1 尿NGAL 與FMD 相關性散點圖Fig.1 The scatterplots of correlation of urinary NGAL and FMD

2.3 FMD 影響因素的多元線性回歸分析

納入性別、年齡、吸煙史、尿NGAL、HDL-C、舒張壓、BMI，構建FMD 的多元線性回歸方程，NGAL 對FMD 的影響有統計學意義（B=-0.066，t=-6.690，P＜ 0.001），舒張壓對FMD 的影響有統計學意義（B=-0.411，t=-7.788，P＜ 0.001），見表2。

表2 FMD 影響因素的多元線性回歸分析（n=156）Tab.2 Multiple linear regression analysis of FMD influencing factors（n=156）

2.4 FMD 危險因素的Logistic 回歸分析

以是否存在內皮功能障礙（FMD≤10%認為存在內皮功能障礙）為因變量，以年齡、性別、BMI、吸煙史、SBP、DBP、FBG、TC、LDL-c、HDL-c、TG、BUN、SCr、eGFR、UA、Hcy 及尿NGAL 為自變量，Logistic 回歸分析結果顯示：NGAL 對FMD 的影響具有統計學意義（OR=1.034，P=0.008，95%CI=1.009～1.059），舒張壓對FMD 的影響，差異有統計學意義（OR=1.575，P＜ 0.001，95%CI=1.309～1.897），見表3。

表3 FMD 危險因素的Logistic 回歸分析（n=156）Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors for FMD（n=156）

2.5 尿NGAL 聯合舒張壓診斷血管內皮功能障礙的 ROC 曲線分析

以是否存在血管內皮功能障礙為因變量，以NGAL、DBP、NGAL+DBP 為自變量，繪制ROC曲線，尿 NGAL、DBP 及2 者聯合檢測的曲線下面積依次為0.813、0.895、0.906，單項檢測時DBP 的敏感度（82.1%）和特異度（82%）均較高，尿NGAL 敏感度和特異度分別是 71.6%和 80.9%，NGAL 聯合舒張壓檢測比單項檢測診斷價值更高，見圖2，表4。

圖2 尿NGAL、舒張壓診斷血管內皮功能障礙的 ROC 曲線分析Fig.2 Fig.2ROC curve analysis of Urinary NGAL and DBP for the diagnosis of vascular endothelial dysfunction

表4 尿NGAL、DBP 診斷血管內皮功能障礙的 ROC 曲線分析（n=156）Tab.4 ROC curve analysis of Urinary NGAL and DBP for the diagnosis of vascular endothelial dysfunction（n=156）

3 討論

對正常高值血壓人群是否需要干預，尤其是用藥和監測的爭議不斷。10 年心血管患病風險是前者的評判指標之一，包括對其危險因素、靶器官損害、臨床心血管事件等，執行起來較為繁瑣，左室肥厚、頸部斑塊等監測項目檢出率不高，可能不太適用此類人群；NO、內皮素等血管內皮釋放的活性物質半衰期短，臨床應用受到限制。肱動脈血管舒縮功能是反映血管內皮損害的早期窗口，是一項很有前景的項目。但是其學習曲線長，工作效率低，不宜在基層鋪開。亟需開發和遴選能反映內皮損傷的早期、簡單、高效、價格低廉的檢查和檢驗指標，所以研究正常高值血壓人群尿NGAL 水平與肱動脈血管舒縮功能的相關性，就可以將復雜的監測選項簡單化，利于疾病的群防、群治。

尿NGAL 可能是血壓和血管內皮功能損傷之間的介質之一，NGAL 又稱脂質運載蛋白-2，由免疫細胞分泌，但在腎臟、心臟、上皮細胞等組織也有表達[12]，研究發現原發性高血壓患者血清及尿 NGAL 濃度均較體檢健康者升高[13]。NGAL在高血壓人群中被發現與患者的腎損害、晨峰血壓以及左室肥厚有關，但未見正常高值血壓人群中的報道。但血壓升高帶來的血管壁側切力增高，血管舒縮功能失衡，會損傷血管內皮，促進炎性反應[14]，因此推測此類人群亦存在NGAL 升高。

中性粒細胞明膠酶相關脂質蛋白（NGAL）最早為腎臟疾病的早期特異的生物標志物[15?17]。有研究認為相比心肌功能，全身 NGAL 水平變化更有可能是由潛在的腎臟損害而決定[18]，并且在調整潛在的腎功能后，NGAL 的預后意義不明顯。然而近些年研究表明，NGAL 與動脈粥樣硬化斑塊形成直接相關，并且在冠狀動脈綜合征和慢性心衰形成的病理生理學中起重要作用[19]。

筆者發現正常高值血壓患者尿NGAL 與FMD之間存在顯著相關，可能原因是FMD 主要反映了伴隨剪切應力增加，促使一氧化氮釋放，刺激血管舒張，同時抑制縮血管物質的釋放，導致血管內皮依賴性擴張，而NGAL 能干預一氧化氮（NO）的釋放，正如Gu Y 等[10]的研究表明NGAL 可以降低內皮一氧化氮合酶（eNOS）-一氧化氮（NO）信號傳導，Barona 等[20]研究顯示抗氧化劑可改善糖尿病和心血管疾病患者的FMD，NGAL 在炎癥反應中，增強了缺氧誘導，導致活性氧（ROS）水平升高，抗氧化酶/氧化酶失衡，也可導致FMD的改變。

此外筆者進行了NGAL、舒張壓對血管內皮功能障礙的 ROC 曲線分析發現舒張壓對診斷FMD 的靈敏性較高，切值約為81.5 mmHg，高于這個血壓的人群可能需要干預，這與2022 年新版中國高血壓臨床實踐指南[21]推薦將我國成人高血壓的診斷界值下調至收縮壓≥130 mmHg 和/或舒張壓≥80 mmHg 不謀而合，尿NGAL 在正常高值血壓人群中對內皮功能的診斷具有一定的敏感性，最佳截斷值約為 67.55 mg/dL，NGAL+舒張壓聯合檢測診斷效率更高。

本研究為橫斷面研究，未對研究的人群進行后期隨訪，尚存在局限性，其次是樣本量小，未設置正常血壓人群的對照，此外，由于樣本量小，無法確定2 組數據尿NGAL 的差異是否依賴于年齡和BMI 的差異，因此，很難將目前的研究結果推廣到更廣泛的人群，優勢是筆者評估了各種心血管參數與FMD 的關聯。所以本研究結果有待縱向研究來驗證，且需要對更大的人群進行進一步的研究來驗證。

綜上所述，筆者發現正常高值血壓患者尿NGAL 水平與FMD 密切相關，尿NGAL、舒張壓聯合診斷FMD 診斷效能最佳，尿 NGAL 有望作為評價血管內皮功能損傷的新型生物標志物之一，但是其機制和臨床效果有待進一步探討。