胸膜外孤立性纖維性腫瘤的臨床病理特征分析

劉 瑩，宋舒婕，吳 琳

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院病理科，云南 昆明 650118）

孤立性纖維性腫瘤（solitary fibrous tumor，SFT）是一種纖維母細(xì)胞性腫瘤，ICD-O 編碼分別為8 815/1（中間性）和8 815/3（惡性孤立性纖維性腫瘤）。SFT 主要發(fā)生于胸膜，稱為胸膜孤立性纖維性腫瘤（solitary fibrous tumor of the pleura，SFTP），少數(shù)可發(fā)生于其他解剖部位，稱為胸膜外孤立性纖維性腫瘤（extrapleural solitary fibrous tumor，ESFT）。其組織學(xué)形態(tài)千變?nèi)f化，且難以通過組織異型性或細(xì)胞異型性推測腫瘤的生物學(xué)行為。當(dāng)SFT 發(fā)生于不常見的部位時，明確性質(zhì)、鑒別診斷以及預(yù)后的判斷就顯得比較困難。為了更好地認(rèn)識胸膜外SFT 的特征，收集了26 例該類病例并對其臨床表現(xiàn)、組織學(xué)特點、免疫表型及臨床預(yù)后進(jìn)行了綜合分析并展開討論。

1 資料與方法

收集昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院病理科2000年1 月至2021 年8 月的手術(shù)標(biāo)本中診斷為SFT 且發(fā)生于胸膜以外解剖部位的病例，其中不包括曾經(jīng)診斷過原發(fā)于胸膜的SFT 而后發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例。共收集26 例，初診年齡22～83 歲，平均47.9 歲；其中男性15 例，女性11 例（男女比例15∶11），見表1。

表1 病例基本情況Tab.1 Basic information of patients

以上病例的病理切片由3 位診斷經(jīng)驗豐富（主治醫(yī)師及以上職稱）的病理醫(yī)師按照第五版（2020 年）WHO 軟組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[1]獨立閱片，總結(jié)并描述上述病例在光學(xué)顯微鏡下的組織學(xué)形態(tài)特征和免疫組化表型。

1.1 HE 染色

按照常規(guī)組織學(xué)制片方法固定、包埋、切片并進(jìn)行蘇木精-伊紅染色。

1.2 免疫組織化學(xué)技術(shù)

采用EnVision 二步法，二氨基聯(lián)苯胺（diaminobenzidine，DAB）顯色，蘇木素復(fù)染；所用抗體及試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 病理特征

標(biāo)本大體情況：腫瘤分別位于骶骨、腹股溝、腹膜后、大腦額葉、肩部、盆腔、胃壁、頸椎、膀胱、皮膚、心包、宮頸、股骨、面部皮下、鼻前庭、闊韌帶、項部、乳腺、腘窩、會陰、腎上腺、睪丸、前列腺等部位。腫瘤最大徑0.7～14.9 cm，平均4.5 cm；腫瘤邊界尚清；切面灰白灰紅，實性，質(zhì)軟到質(zhì)中，灶區(qū)呈多結(jié)節(jié)狀；多有包膜。

組織學(xué)形態(tài)：腫瘤細(xì)胞形態(tài)為卵圓形或梭形，無序分布于豐富的、玻璃樣變的膠原間質(zhì)中；細(xì)胞核較小、深染，核染色質(zhì)較為細(xì)膩、均勻，核仁不易見，核分裂象少見；胞漿稀少，呈雙嗜性，細(xì)胞邊界不清；可見細(xì)胞密集區(qū)和稀疏區(qū)交替分布；其中，13 例腫瘤間質(zhì)中可見“鹿角狀”的薄壁血管；6 例可見血管周透明變性；1 例腫瘤細(xì)胞豐富，細(xì)胞異型性明顯，可見小灶性壞死；此外，部分病例可見間質(zhì)黏液變性（6/26）、微囊性變（3/26）、小出血灶（3/26）、成熟的脂肪細(xì)胞（2/26）和淋巴細(xì)胞浸潤（2/26）等形態(tài)學(xué)特征，見圖1、表2。

圖1 胸膜外孤立性纖維性腫瘤的HE 染色（10×/20×）Fig.1 HE staining of ESFT（10×/20×）

表2 胸膜外孤立性纖維性腫瘤的病理學(xué)特征Tab.2 Pathological characteristics of ESFT

免疫組化表型：26 例Vimentin (+)，25 例STAT-6 (+)，24 例CD34(+)，24 例Bcl-2(+)，20例CD99(+)，EMA 5 例陽性、8 例為小灶弱陽，7例SMA 呈現(xiàn)灶陽性或弱陽性，S-100 3 例為陽性、3 例為散在陽性；1 例Desmin 為灶狀陽性。綜上，Vimentin 陽性率為100% (26/26)，STAT-6、CD34、Bcl-2、CD99、SMA 陽性率分別為96.2% (25/26)、92.3% (24/26)、92.3% (24/26)、76.9% (20/26)、26.9% (7/26)，Desmin、S-100、CD117 及EMA 則為3.8% (1/26)、23.1% (6/26)、0.0%(0/26)及50.0%(13/26)，見圖2、表2。

圖2 STAT6 和CD34 的免疫組化染色（10×/20×）Fig.2 IHC staining of STAT6 and CD34（10×/20×）

2.2 影像學(xué)特征

CT 平掃、增強(qiáng)和三維重建，多表現(xiàn)為單發(fā)、孤立性，類圓形或橢圓形軟組織密度腫塊影；常具有明顯包膜，邊界清楚，有淺分葉；病灶密度欠均勻，其內(nèi)可見不規(guī)則低密度區(qū)。增強(qiáng)掃描呈均勻“地圖樣”強(qiáng)化或顯示絮狀強(qiáng)化影，部分區(qū)域呈輕-中等強(qiáng)化；血管成像示病灶期血管豐富并可見多發(fā)畸形血管團(tuán)；三維重建顯示腫瘤推擠周圍結(jié)構(gòu)而非浸潤性生長。

2.3 隨訪資料

26 例均經(jīng)根治性手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后回訪病例25 例（1 例失訪），其中23 例無瘤生存，1 例因惡性心包積液維持治療，1 例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移）。

3 討論

SFT 是一種相對少見的梭形細(xì)胞腫瘤，其組織學(xué)起源目前尚無定論。有學(xué)者[2]認(rèn)為該類疾病起源于未曾分化的原始間葉細(xì)胞，且可向成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞等分化。SFT 好發(fā)于胸膜，通常稱之為胸膜孤立性纖維性腫瘤（SFTP），也可發(fā)生于其它任何解剖部位，包括深部軟組織[2]、皮膚[3]、胃腸道[4]、泌尿生殖系統(tǒng)[5]、頭頸部[6]、甲狀腺[7]、腮 腺[8]、眼眶[9]、口 腔和涎腺[10]、喉[11]、氣管[12]、女性生殖道[13]、腦脊膜[14]、腎上腺[15]、骨盆[16]、腹膜后、胰腺[17]、肝[18]、腎[15]、肺[19]和骨[20]等（其中最常見的發(fā)病部位為下肢、腹膜后腔、眼眶[21]），稱之為胸膜外孤立性纖維性腫瘤（ESFT）。

肉眼觀察典型的SFT 是邊界清楚、質(zhì)地較硬的腫塊，切面均質(zhì)、色白，可有微囊腔，有時可有出血。腫瘤大小從1～20 cm 不等，腹腔內(nèi)SFT可大于20 cm。組織學(xué)上，典型的SFT 是由形態(tài)溫和的卵圓形或梭形細(xì)胞無序地分布于膠原間質(zhì)中，間質(zhì)可能出現(xiàn)不同程度的黏液變性[22]。間質(zhì)中幾乎均可見具有大分枝的或“鹿角狀”的薄壁血管，此外中等大小血管的管周透明變性也是一個常見特征。腫瘤細(xì)胞核較小、深染，胞漿稀少、雙嗜性，胞界不清。SFT 的變異型是根據(jù)其最顯著的形態(tài)學(xué)特征定義的。形成脂肪的SFT 變異型（脂肪瘤性血管外皮細(xì)胞瘤）表現(xiàn)為間質(zhì)中存在大量成熟的脂肪組織，常位于深部軟組織，也可發(fā)生于眼眶、頸部、縱隔、心外膜、腹膜后、腹股溝、大腿和腮腺等部位[23?26]。富于巨細(xì)胞的SFT變異型（曾被認(rèn)為是巨細(xì)胞血管纖維瘤）其特征為散在的多核巨細(xì)胞分布于假血管間隙周圍，大多發(fā)生于眶周軟組織，也可發(fā)生于頭頸部、背部、腹膜后、臀部、外陰和腹股溝區(qū)[27?29]。惡性SFT與SFT 難以區(qū)分，前者切面可不均質(zhì)，可出現(xiàn)壞死、浸潤毗鄰組織等。盡管目前尚未達(dá)成共識，仍有部分?jǐn)?shù)據(jù)提示臨床表現(xiàn)具有侵襲性的ESFT常有以下病理特征：浸潤性生長的邊緣，細(xì)胞多形性、核異型性，細(xì)胞豐富，高增殖活性和壞死等。去分化SFT 是一種很少見的亞型，它從典型的SFT 直接轉(zhuǎn)化為高級別肉瘤[30]，組織學(xué)上表現(xiàn)為梭形細(xì)胞肉瘤，而非其它具有特定分化的肉瘤或未分化多形性肉瘤[31]。

ESFT 具有與SFTP 相似的形態(tài)學(xué)特征，如膠原間質(zhì)中無序分布的橢圓形或梭形的細(xì)胞。此外，還可能具有混合細(xì)胞成分的、成脂肪的、含有多量巨細(xì)胞的形態(tài)。從細(xì)胞形態(tài)、腫瘤邊界、細(xì)胞極性和侵襲性來說，該類腫瘤有很大的變異性，且有報道ESFT 幾乎在每個解剖部位都可發(fā)生。

免疫表型方面，SFT 常彌漫強(qiáng)陽地表達(dá)CD34、Bcl-2 和CD99，然而，約有5%～10%的典型SFT和絕大部分惡性SFT 中CD34 表達(dá)缺失。眾所周知，有幾種梭形細(xì)胞腫瘤都可表達(dá)CD34，使得它在SFT 鑒別診斷中的意義有所弱化[32]。Bcl-2是SFT 的1 個敏感指標(biāo)，但特異性不佳[33]。CD99的敏感性不如CD34 和Bcl-2，且?guī)缀醪痪咛禺愋訹32]。NAB2-STAT6 融合基因的發(fā)現(xiàn)使筆者得知STAT6 在SFT 中幾乎恒定的核表達(dá)，此后STAT6成為了典型和惡性SFT 診斷的最敏感（91%）且特異（75%）的指標(biāo)[33]。近年還有研究發(fā)現(xiàn)SFT 中高表達(dá)GRIA2 基因，繼而導(dǎo)致GRIA2 蛋白的異常表達(dá)[34]。GRIA2 蛋白是1 種谷氨酸受體，通常不在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外出現(xiàn)，但在SFT 和隆突性皮膚纖維肉瘤中表達(dá)[35]。已有研究報道80%的SFT、86%的惡性SFT 和100%的去分化SFT 表達(dá)GRIA2蛋白[36]。在1 個鑒別腦膜SFT、腦膜瘤和滑膜肉瘤的基因表達(dá)譜研究中，研究者發(fā)現(xiàn)ALDH1 在SFT 中穩(wěn)定表達(dá)。在另1 個研究中發(fā)現(xiàn)，76%的SFT中存在ALDH1 的胞漿表達(dá)[37]。此外，SFT 中還有EMA、SMA、β-catenin、NSE 和GFAP 等蛋白的局灶或少許表達(dá)，而CD31、Desmin、h-caldesmon和S-100 通常都不表達(dá)。有的腹部惡性SFT 病例可有多灶CK 陽性，可能會被誤診為肉瘤樣癌或間皮瘤[38]。STAT6 和ALDH1 的共表達(dá)對于SFT的診斷有很高的敏感性和接近100%的特異性[39]。當(dāng)腫瘤位于胃腸道時，必須考慮到與胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）的鑒別。GIST的組織學(xué)形態(tài)多種多樣，當(dāng)與SFT 相似時，借助CD117 和DOG1 加以鑒別，因大多數(shù)GIST 都表達(dá)這2 個蛋白且呈彌漫強(qiáng)陽性，而SFT 通常不表達(dá)。

ESFT 可發(fā)生于5～92 歲，50～70 歲為高峰發(fā)病年齡，兒童或青少年患者少見，性別差異不明顯，也有報道稱男性患者略多于女性（約3∶2）[40?41]。ESFT 的臨床表現(xiàn)取決于其解剖部位，通常表現(xiàn)為緩慢生長的腫塊且為偶然發(fā)現(xiàn)，有時可因壓迫鄰近器官組織而被發(fā)現(xiàn)。此外還有罕見情況是因患者低血糖而被發(fā)現(xiàn)，可能是由于腫瘤細(xì)胞分泌胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）引起[42?43]。腹腔內(nèi)的SFT 往往比肢端、軀干或頭頸部的腫瘤體積更大[44]，但其原因取決于腹腔內(nèi)有更大的生長空間，而非腫瘤具有更強(qiáng)的生長能力。ESFT 的總體中位生存期為5～94 個月，5 a 和10 a 生存率分別為89%、73%[44]。大范圍的外科手術(shù)切除是局限性病灶的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床上不常規(guī)應(yīng)用放射治療或輔助化學(xué)治療[45]。如在切除原發(fā)腫瘤時已有轉(zhuǎn)移，同時切除轉(zhuǎn)移瘤可使患者獲益[46]。然而盡管外科手術(shù)切緣陰性，局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然可能發(fā)生，因此近年來術(shù)后放療也被部分學(xué)者推薦用于改善腫瘤的局部控制效果[47]。據(jù)報道，ESFT 的侵襲性生物學(xué)行為發(fā)生率為6%～23%[48]。轉(zhuǎn)移常常是血源性的，靶器官可為肺、肝、腎上腺、骨、腦、肌肉和胃腸道等，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差，約75%僅有22～46 個月的中位生存期[48]。實際上，ESFT 的預(yù)后是難以準(zhǔn)確判斷的，因其并非嚴(yán)格依賴組織學(xué)特征，即便是不具非典型組織學(xué)特點的腫瘤，也有可能具有侵襲性，具有非典型組織學(xué)特征的腫瘤亦可表現(xiàn)為惰性生物學(xué)行為[49]。值得一提的是，初診時組織學(xué)低級別的腫瘤在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后往往出現(xiàn)惡性組織學(xué)特征[19]。大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后2 a，但也有報道可長達(dá)17 a[50?51]。因此，術(shù)后2 a內(nèi)需要每半年復(fù)查影像學(xué)，之后則保證每年復(fù)查的隨訪至關(guān)重要。

SFT 的發(fā)病機(jī)制可能與染色體12q13 臂內(nèi)倒位導(dǎo)致的NAB2-STAT6 融合基因有關(guān)。NAB2-STAT6 融合基因幾乎存在于所有SFT 病例中，因此目前認(rèn)為這個突變是該類疾病發(fā)生和進(jìn)展的重要原因，并且與原發(fā)的解剖部位和形態(tài)學(xué)亞型無關(guān)[34]。NAB2-STAT6 融合基因編碼一個嵌合體蛋白，其內(nèi)NAB2 的C 端抑制結(jié)構(gòu)域被STAT6 的高度可變部分所取代，導(dǎo)致STAT6 蛋白C 端部分的核表達(dá)[34]。這個基因融合最顯著的后果是導(dǎo)致NAB2 的功能受干擾，而非STAT6 的失調(diào)節(jié)。SFT中早期生長反應(yīng)基因1（early growth response 1，EGR1）靶基因的失調(diào)節(jié)就是由于NAB2 的突變[34]。NAB2-STAT6 融合的斷裂點是可變的，因此可以產(chǎn)生多種變異體，其中NAB2ex4-STAT6ex2/3 是最常見的融合變體，可見于70%～90%的病例，通常為SFTP 且具有經(jīng)典的組織學(xué)形態(tài)和良性生物學(xué)行為；而第二常見的變體NAB2ex6-STAT6ex16/17 往往在ESFT 中出現(xiàn)，且更具侵襲性和異型性。然而關(guān)于不同融合變異體與預(yù)后相關(guān)性的研究目前報道較少，因此還需要筆者的長期隨訪和深入研究。基于大量文獻(xiàn)檢索及筆者的臨床、病理診斷經(jīng)驗，多數(shù)ESFT 具有與SFTP 相似的信號通路，即STAT 家族成員被受體相關(guān)激酶磷酸化后，可激活炎癥反應(yīng)通路，繼而引發(fā)多種免疫細(xì)胞和組織細(xì)胞的激活和增殖。

此外，核磁共振成像在ESFT 的診斷中也是至關(guān)重要的。腫瘤中混合存在的組織學(xué)成分如纖維組織、細(xì)胞成分以及高度血管化的區(qū)域均可影響其影像學(xué)表現(xiàn)。SFT 為邊界清楚、邊緣光滑的腫塊，大多數(shù)在T1 相對于肌肉表現(xiàn)為低信號或等信號，T2 加權(quán)像上為局灶或彌漫的低信號（此為腫瘤的纖維成分所致，且為重要的診斷和鑒別診斷要點），而在高度血管化的區(qū)域可有強(qiáng)烈的局灶或彌漫性對比增強(qiáng)表現(xiàn)，有的病灶內(nèi)可有鈣化。腫瘤內(nèi)組織學(xué)特征相對惡性的區(qū)域傾向于在T2 加權(quán)像上表現(xiàn)出中-高度的信號強(qiáng)度。此外，SFT 的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)都與纖維組織細(xì)胞瘤、纖維肉瘤、滑膜肉瘤和轉(zhuǎn)移性硬癌等有相似之處，在臨床工作中應(yīng)加以鑒別。

綜上所述，ESFT 的診斷比較具有挑戰(zhàn)性，由于該類疾病比較少見，尤其在發(fā)病部位罕見時，需要整合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)、基因檢測等多方面的資料來綜合分析。并且由于ESFT 往往比SFTP 的侵襲性更強(qiáng)、復(fù)發(fā)率更高，因此準(zhǔn)確診斷ESFT 顯得尤為重要。在今后的臨床工作中，需要更加關(guān)注并總結(jié)ESFT 的診斷原則、鑒別診斷、分子病理學(xué)方面的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)因素，從而為未來更加精準(zhǔn)地診斷和治療ESFT 提供科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)睦碚撘罁?jù)。